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結(jié)合應(yīng)用抗癌藥物總的準(zhǔn)繩是：
1.從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)動(dòng)身停止設(shè)計(jì)
1.1將作用于不同時(shí)相的藥物合用，在多個(gè)環(huán)節(jié)上殺滅癌細(xì)胞。
大多數(shù)抗癌藥主要作用在DNA合成階段（S期），如烷化劑、抗代謝藥；一些抗癌藥作用于有絲團(tuán)結(jié)階段（M期），如植物抗癌藥長(zhǎng)春堿、紫杉醇等。將這兩類抗癌藥連用能有效治療多種癌癥。
1.2交替應(yīng)用周期非特異性和周期特異性藥物。
1.2.1關(guān)于增長(zhǎng)遲緩的實(shí)體瘤，由于G0期細(xì)胞較多，可先用細(xì)胞周期非特異性藥物(如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等)，殺滅增殖期及局部G0期細(xì)胞，這樣一方面可使瘤體減少，另一方面可驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，然后再用細(xì)胞周期特異性藥物（如抗代謝藥物、長(zhǎng)春堿類藥物等）殺死之。
1.2.2關(guān)于增長(zhǎng)快生長(zhǎng)比率高的腫瘤，如急性白血病，則正好相反，應(yīng)用周期特異性藥物先殺滅S期或M期的腫瘤細(xì)胞，然后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入周期后，可再反復(fù)上述療程。
2.從抗腫瘤藥物的抗瘤機(jī)制動(dòng)身停止設(shè)計(jì)
不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥合用，常常能加強(qiáng)療效。例如：烷化劑環(huán)磷酰胺或卡莫司汀與阻止DNA修復(fù)的甲胺蝶呤合用，?？僧a(chǎn)生協(xié)同作用。另外，將能干擾生物大分子合成中兩個(gè)相繼環(huán)節(jié)的兩種藥物合用，常有加強(qiáng)抗瘤作用的效果，如先用MTX減少5、10甲烯四氫葉酸后，6h內(nèi)再用氟尿嘧啶阻斷脫氧胸苷酸合成，有明顯的協(xié)同抗瘤作用。
3.從減低藥物的毒性動(dòng)身停止設(shè)計(jì)
骨髓抑止毒性是多數(shù)抗瘤藥物的主要毒性，結(jié)合應(yīng)用一些骨髓抑止作用小的抗瘤藥，如潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素等，常?？善鸬竭M(jìn)步療效降低毒性的作用。
4．從抗瘤譜動(dòng)身停止設(shè)計(jì)
不同抗瘤藥物有同的抗瘤譜，經(jīng)歷證明胃腸道癌宜用氟尿嘧啶，也可用塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來(lái)霉素、消卡芥、甲胺蝶呤。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、表柔比星等。
5.因抗腫瘤藥物不良反響的結(jié)合用藥
腫瘤藥物所致的不良反響較為常見(jiàn),，為了預(yù)防或處置抗腫瘤藥的不良反響，下述各種結(jié)合用藥是必要的、有益的。
5.1消化道反響：惡心、嘔吐是抗腫瘤藥惹起的最常見(jiàn)的消化道反響，嚴(yán)重時(shí)可惹起水、電解質(zhì)紊亂、消化道出血等病癥。目前在運(yùn)用抗腫瘤藥物的同時(shí)，常結(jié)合運(yùn)用不同治療指數(shù)的止吐藥物，如采用5-羥色胺拮抗劑或多巴胺拮抗劑并用,效果良好。
5.2抗腫瘤藥物能惹起不同水平的肝臟損傷，形成肝細(xì)胞功用障礙，如甲氨蝶呤、硫嘌呤、苯丁酸氮芥等；也可招致靜脈阻塞性肝病發(fā)作，如氮烯咪胺、新長(zhǎng)春堿等?；熎陂g除應(yīng)緊密監(jiān)測(cè)肝功用外，還可同時(shí)給予保肝藥物以減輕抗腫瘤藥物對(duì)肝臟的損傷，如給予硫普羅寧、復(fù)原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、輔酶A、果糖二磷酸鈉、三磷酸腺苷、水飛薊素、聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷、復(fù)合維生素B等；化療合用聯(lián)苯雙酯可預(yù)防或治療中毒性肝炎。關(guān)于肝炎患者,特別是乙肝病毒(HBV)攜帶者和乙肝患者,化療同時(shí)應(yīng)用IFN及拉米夫定可控制病毒的增殖,避免肝炎加重。
5.3骨髓抑止，白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是造血系統(tǒng)最為常見(jiàn)的不良反響，嚴(yán)重時(shí)可呈現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥，以至危及生命?，F(xiàn)有抗腫瘤藥大多均有不同水平的骨髓毒性。因而，化療前、后應(yīng)親密監(jiān)測(cè)血象變化，并結(jié)合運(yùn)用集落細(xì)胞刺激因子類藥物，降低發(fā)作化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)的風(fēng)險(xiǎn)，減輕CIN的水平，縮短CIN持續(xù)時(shí)間。同時(shí)可服用具有升白作用的藥物有鯊肝醇、利血生、小檗胺及腎上腺皮質(zhì)激素等。
DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.14.193
本院是以腫瘤為特色的綜合三甲醫(yī)院， 抗腫瘤藥物大量用于臨床， 鑒于抗腫瘤藥物的特殊性， 發(fā)現(xiàn)和干預(yù)抗腫瘤藥物的不合理使用以及防范潛在的用藥錯(cuò)誤具有重要的臨床意義[1]。本院藥師通過(guò)靜脈用藥調(diào)配室（PIVAS）醫(yī)囑審核平臺(tái)， 對(duì)抗腫瘤藥物醫(yī)囑進(jìn)行歸納總結(jié)， 對(duì)審方環(huán)節(jié)不斷優(yōu)化， 旨在為臨床合理、有效使用抗腫瘤藥物提供參考， 保證臨床用藥安全?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取2014～2015年P(guān)IVAS抗腫瘤藥物醫(yī)囑， 對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行總結(jié)分析。
1. 2 方法 利用PIVAS審方系統(tǒng)， 依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、工具書(shū)及權(quán)威參考文獻(xiàn)等資料， 將2014年和2015年抗腫瘤藥物醫(yī)囑進(jìn)行審核， 內(nèi)容包括溶媒選擇、溶媒用量、藥物劑量、滴注速度、給藥途徑、給藥順序等， 對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行總結(jié)， 并對(duì)審方環(huán)節(jié)優(yōu)化效果進(jìn)行比較。
1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P
2 結(jié)果
2014年和2015年抗腫瘤藥物醫(yī)囑分別為62619例和66145例， 藥師干預(yù)醫(yī)囑分別為263例（0.42%）和157例（0.24%）， 醫(yī)生更正醫(yī)囑分別為165例（62.74%）和138例（87.90%）， 兩年醫(yī)囑更正率比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
3 討論
3. 1 溶媒不合理
3. 1. 1 溶媒選擇不合理 溶媒選擇不當(dāng)在不合理醫(yī)囑中所占比例最大， 主要是醫(yī)生更多關(guān)注藥物本身的治療效果， 而對(duì)藥物的溶媒選擇不甚了解 [2]。在溶媒選擇不合理的醫(yī)囑中出現(xiàn)頻率最高的為奧沙利鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、吡柔比星、依托泊苷、紫杉醇脂質(zhì)體等。奧沙利鉑和氯化鈉注射液混合， 氯離子發(fā)生取代反應(yīng)；洛鉑使用氯化鈉注射液溶解會(huì)增加其降解；奈達(dá)鉑呈堿性， 不宜與
3. 1. 2 溶媒用量不合理 不合理醫(yī)囑中除了溶媒選擇外， 溶媒用量錯(cuò)誤的現(xiàn)象也比較嚴(yán)重。此類不合理醫(yī)囑常見(jiàn)情況及原因有：吉西他濱溶媒量較大， 導(dǎo)致滴注時(shí)間延長(zhǎng)增加的毒性；依托泊苷溶媒量較小， 導(dǎo)致骨髓抑制加重， 最大濃度≤0.25 mg/ml；伊立替康溶媒量小， 導(dǎo)致其活性代謝產(chǎn)物 SN-38 無(wú)法達(dá)到最大濃度；異環(huán)磷酰胺溶媒量較小， 如果終濃度>4%， 易導(dǎo)致患者靜脈炎的發(fā)生；奈達(dá)鉑溶媒量較小， 導(dǎo)致藥物對(duì)腎小管有毒性損傷。
3. 2 藥物劑量不合理 藥師通過(guò)對(duì)每一品種的抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行分類和總結(jié)， 利用人體表面積或體質(zhì)量計(jì)算用藥的劑量范圍。審方藥師總結(jié)藥物劑量不合理的常見(jiàn)藥物有順鉑、氟達(dá)拉濱、長(zhǎng)春新堿等。順鉑劑量>120 mg/m2， 其毒性增加， 尤其是腎毒性、骨髓毒性；高劑量的氟達(dá)拉濱與不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性有關(guān)；長(zhǎng)春新堿的最嚴(yán)重不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性， 主要引起外周神經(jīng)癥狀， 說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定長(zhǎng)春新堿一次量≤2 mg。
3. 3 滴注速度不合理 不同的藥物， 選擇不同的給藥滴速對(duì)降低毒副作用、提高療效也有著重要的影響。分析不合理滴注速度主要有：長(zhǎng)春瑞濱要求快速靜脈滴注， 每分鐘≥80滴， 目的是減少藥物外滲導(dǎo)致的不良反應(yīng)[3]；絲裂霉素輸注時(shí)間≤10 min；培美曲塞二鈉、氟達(dá)拉濱注射液靜脈輸注時(shí)間≤30 min；依托泊苷、替尼泊苷要求輸注時(shí)間≥30 min， 一旦輸注過(guò)快， 則可能會(huì)引起血壓驟降、虛脫、喉頭痙攣等癥狀；紫杉醇注射液要求靜脈滴注3 h；多西他賽、福莫司汀要求輸注時(shí)間為1 h；奧沙利鉑輸注時(shí)間為2～6 h；而氟尿嘧啶注射液則要求盡量延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)提高療效， 故臨床大劑量使用時(shí)常用微量泵持續(xù)泵入化學(xué)治療。
3. 4 給藥途徑不合理 抗腫瘤藥物的特殊性決定其給藥途徑要根據(jù)給藥方案、腫瘤部位、藥物性質(zhì)決定。但臨床醫(yī)生經(jīng)常按照常規(guī)途徑給藥， 藥師需要對(duì)醫(yī)生的醫(yī)囑及時(shí)更正。審核醫(yī)囑中常見(jiàn)的不合理用藥途徑有：長(zhǎng)春新堿， 有局部組織刺激作用， 不能作為肌內(nèi)、皮下或鞘內(nèi)注射， 僅用于靜脈注射。長(zhǎng)春瑞濱靜脈用藥外滲可引起局部皮膚紅腫甚至壞死， 對(duì)靜脈刺激也很大， 所以建議靜脈推注， 然后再靜脈滴注 0.9% 氯化鈉注射液沖洗靜脈。
3. 5 給藥順序不合理 由于抗腫瘤藥物作用的復(fù)雜性， 聯(lián)合方案的順序會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生不同的影響[4]。藥師審核常見(jiàn)不合理給藥順序的醫(yī)囑有：先給紫杉醇后再給多柔比星， 先給予紫杉醇， 多柔比星清除率降低， 中性粒細(xì)胞減少， 甚至可能增加心臟的不良反應(yīng)；先給順鉑后再給吉西他濱， 吉西他濱可抑制順鉑引起的脫氧核糖核酸（DNA）損傷的修復(fù)、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復(fù)合物的形成， 先給予吉西他濱的不良反應(yīng)發(fā)生率較低；先給予順鉑后再給予異環(huán)磷酰胺， 先用順鉑會(huì)加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性；先給予紫杉醇后再給予表柔比星， 在表柔比星給藥前使用紫杉醇類藥物會(huì)引起本藥血藥濃度升高。
3. 6 其他不合理 藥師發(fā)現(xiàn)除了以上抗腫瘤藥物醫(yī)囑審核中出現(xiàn)的不合理現(xiàn)象， 還有由于醫(yī)護(hù)人員疏忽造成的問(wèn)題不容忽視。比如醫(yī)生重復(fù)錄入醫(yī)囑， 同一患者抗腫瘤醫(yī)囑出現(xiàn)兩次；護(hù)士在更改醫(yī)囑時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥物劑量或溶媒量錄入錯(cuò)誤的現(xiàn)象， 與說(shuō)明書(shū)差別較大， 存在很大的安全隱患；醫(yī)護(hù)人員錄入醫(yī)囑時(shí)間不正確， 或名稱和生產(chǎn)廠家不一致， 導(dǎo)致提取醫(yī)囑出現(xiàn)問(wèn)題。
抗腫瘤藥物由于具有特殊性， 應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院管理， 對(duì)于靜脈輸注要求更加嚴(yán)格[5]。藥師以靜脈用藥調(diào)配室為平臺(tái)， 不斷優(yōu)化抗腫瘤藥物醫(yī)囑審核環(huán)節(jié)， 提高藥師綜合素質(zhì)， 促進(jìn)合理規(guī)范用藥， 實(shí)現(xiàn)藥學(xué)工作由供應(yīng)保障型向技術(shù)服務(wù)型的轉(zhuǎn)變， 達(dá)到以患者為中心的藥學(xué)服務(wù)， 全面提升醫(yī)院的醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
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關(guān)鍵詞：天然藥物；腫瘤；篩選方法
【中圖分類號(hào)】R965.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783(2012)02-0237-02
1動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法
1.1概況:迄今為止，動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法仍是最通用的方法。現(xiàn)有移植性腫瘤接種成功率高達(dá)100%，可在同一時(shí)間內(nèi)獲得大量（幾十至數(shù)百只或更多）生長(zhǎng)相對(duì)均勻的腫瘤，以供實(shí)驗(yàn)所需。動(dòng)物多選用小鼠，偶亦見(jiàn)大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批實(shí)驗(yàn)只用一個(gè)性別;一般給藥7~14d，在第8~15天可解剖動(dòng)物獲得結(jié)果。該方法可以判斷在動(dòng)物耐受劑量下，藥物是否有明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，這是任何體外試驗(yàn)不能代替的，其結(jié)果可作為判別抗癌藥物臨床療效的有意義的根據(jù)。
藥物抗腫瘤篩選時(shí)，最好采用3種瘤株，即肉瘤、腹水性腫瘤和白血病株，國(guó)內(nèi)常采用S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一種藥物未必對(duì)各種類型的動(dòng)物移植性腫瘤都有效，選擇單一瘤株來(lái)篩選可能漏篩藥物，特別是動(dòng)物腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)與人的有較大差距時(shí)，假陰性的可能性更大。因?yàn)閯?dòng)物瘤株惡性程度高，生長(zhǎng)迅速，對(duì)藥物的敏感性比人類自發(fā)的癌瘤高得多，因此認(rèn)為本法的命中率低。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）為了要尋找對(duì)人癌特定細(xì)胞有效的藥物，采用人癌（主要是肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等）細(xì)胞株經(jīng)體外試驗(yàn)法初步篩選有效的藥物，然后將人癌細(xì)胞接種到T細(xì)胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以確證藥物對(duì)人癌的作用。我國(guó)對(duì)新藥在以上第一輪篩選有效的基礎(chǔ)上，也推薦人癌細(xì)胞異種移植模型進(jìn)行第二輪篩選。
1.2瘤株選擇:目前臨床上常用的抗腫瘤藥大多首先經(jīng)動(dòng)物移植性腫瘤篩選而發(fā)現(xiàn)的，從尋找新藥角度看來(lái)，按照我國(guó)目前條件和情況，篩選細(xì)胞毒類藥物可選用肉瘤S180實(shí)體性、艾氏癌腹水型（EAC）、肝癌Hep腹水型（HAC）或?qū)嶓w型（H22）、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、腸癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。
1.3療效評(píng)價(jià)
1.3.1實(shí)體瘤:天然藥抑制率大于30%，化學(xué)藥大于40%，且經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異時(shí)，認(rèn)為有苗頭，需繼續(xù)重復(fù)，連續(xù)3次，療效穩(wěn)定，則評(píng)定此藥有一定療效。
1.3.2腹水性腫瘤:實(shí)驗(yàn)期間逐日記錄動(dòng)物的死亡情況。模型對(duì)照組動(dòng)物通常在2~3周內(nèi)全部死完，個(gè)別存活時(shí)間太長(zhǎng)需剔除，但各組亦應(yīng)相應(yīng)剔除一只。如治療期間模型對(duì)照組動(dòng)物于7d內(nèi)死亡超過(guò)20%，表示實(shí)驗(yàn)失敗;反之，若對(duì)照組20%動(dòng)物存活4周以上，實(shí)驗(yàn)亦應(yīng)作廢。治療組觀察時(shí)間一般為30d（生存超過(guò)此限者，仍按30d計(jì)算）。其療效以生長(zhǎng)延長(zhǎng)率表示，計(jì)算公式如下：生長(zhǎng)延長(zhǎng)率（%） =（T/C-1）×100%，其中T指給藥組平均存活時(shí)間，C指模型對(duì)照組平均存活時(shí)間。
2腫瘤細(xì)胞體外篩選法
細(xì)胞生物學(xué)、分子藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展為藥物篩選提供了新的方向。細(xì)胞水平的藥物篩選模型具有材料用量少、藥物作用機(jī)制比較明確和大規(guī)模篩選等優(yōu)點(diǎn)。目前，在細(xì)胞水平上對(duì)抗腫瘤天然藥物的篩選主要是采用選取幾種腫瘤細(xì)胞系，以培養(yǎng)細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，用結(jié)晶紫染色測(cè)定法、噻唑藍(lán)（MTT）法、麗絲胺羅丹明B（SRB）法等檢測(cè)天然藥物及其提取物或單體的體外抗腫瘤作用。
3作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法
微管是由僅αβ微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物，是真核細(xì)胞骨架的重要組成部分。微管參與許多細(xì)胞功能，包括維持細(xì)胞形態(tài)、胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸、細(xì)胞器的定位、鞭毛和纖毛的運(yùn)動(dòng)、染色體運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂等。無(wú)論是促進(jìn)微管蛋白聚合、穩(wěn)定已形成的微管類藥物，還是以抑制微管蛋白聚合類藥物都通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，使其生長(zhǎng)受到抑制。作用于微管的藥物如紫杉醇和長(zhǎng)春新堿正是通過(guò)上述機(jī)制達(dá)到抗腫瘤目的，且與其他類型藥物相比具有更好的療效。因此，微管已成為腫瘤的臨床治療的有效靶點(diǎn)。
4應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法
實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。在腫瘤的新生血管是實(shí)體瘤的一個(gè)重要因素，它為腫瘤的生長(zhǎng)提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。在其生成過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及酪氨酸激酶受體（VEGFR）具有極其重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)有許多天然藥物及其有效成分可以通過(guò)多種途徑來(lái)抑制腫瘤新生血管的生成，如人參皂苷Rg3、紅素、熊果酸等。
5結(jié)語(yǔ)
正確的研究方法和科學(xué)的思路在天然藥物抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究中起關(guān)鍵的作用，體內(nèi)動(dòng)物移植瘤實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、作用微管蛋白的天然抗腫瘤藥物的篩選方法、應(yīng)用腫瘤新生血管生成抑制的篩選方法、端粒酶活性為作用靶點(diǎn)的篩選方法、以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)篩選天然抗腫瘤藥物、應(yīng)用調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路篩選方法、天然藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的篩選、天然藥物誘導(dǎo)細(xì)胞分化的篩選等方法，但都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，分析結(jié)果時(shí)要注意多種影響因素的相互作用。相信，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、分子藥理學(xué)及天然藥物提取和分離技術(shù)等的發(fā)展和成熟，天然藥物的抗腫瘤研究方法和臨床應(yīng)用將會(huì)有更大的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)
1.1一般資料
隨機(jī)抽取2011年來(lái)本院就診的腫瘤患者120例作為對(duì)照組,其中男67例,女53例,年齡18~79歲,平均年齡(52.2±6.7)歲；原發(fā)病包括：肺癌44例,肝癌30例,宮頸癌17例,乳腺癌16例,結(jié)直腸癌8例,膀胱癌5例；隨機(jī)抽取2102年就診的腫瘤患者120例作為觀察組其中男64例,女56例,年齡20~79歲,平均年齡(53.0±6.6)歲；原發(fā)病包括：肺癌41例,肝癌32例,乳腺癌19例,宮頸癌16例,結(jié)直腸癌8例,膀胱癌4例；兩組患者在年齡、性別、原發(fā)病種類等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。
1.2管理措施
①提高藥劑科臨床藥師的自身素質(zhì),進(jìn)行定期學(xué)習(xí)與培訓(xùn),讓藥劑科醫(yī)務(wù)人員了解抗腫瘤藥物最新的指南與使用原則,了解最新抗腫瘤藥物使用信息。②嚴(yán)格審核臨床科室醫(yī)師開(kāi)出的處方和醫(yī)囑單,對(duì)于部分不合理、不安全、違背規(guī)章制度的處方經(jīng)科內(nèi)討論決定后予以駁回,并對(duì)臨床科室醫(yī)師進(jìn)行定期的抗腫瘤藥物知識(shí)學(xué)習(xí)培訓(xùn),制定合理的用藥手冊(cè),對(duì)每種藥物,特別是新型抗腫瘤藥物的適應(yīng)證、臨床應(yīng)用,具體用法、不良反應(yīng)等進(jìn)行詳細(xì)介紹,發(fā)送到每位臨床醫(yī)師手中,指導(dǎo)其臨床用藥；③追蹤統(tǒng)計(jì)抗腫瘤藥物應(yīng)用治療效果及不良反應(yīng),通過(guò)數(shù)據(jù)分析,與臨床科室溝通探討共同制定科學(xué)合理的用藥方案,為臨床治療安全合理用藥提供參考信息。
1.3觀察指標(biāo)
觀察并記錄兩組患者的抗腫瘤藥物用藥種類、藥物花費(fèi)、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率等情況。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
所有記錄數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
觀察組患者平均應(yīng)用抗腫瘤藥物(2.0±0.5)類,藥物費(fèi)用(27671.1±3159.0)元,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(15.6±3.8)%,與對(duì)照組相比,優(yōu)勢(shì)明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3討論
隨著抗腫瘤藥物應(yīng)用量的不斷增高,抗腫瘤藥物不合理應(yīng)用問(wèn)題日漸突出,諸如抗腫瘤藥物劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致重疊應(yīng)用等問(wèn)題有待解決。當(dāng)然,除了臨床醫(yī)師的主觀因素外,新型藥物的藥效、藥理作用、毒性作用等不甚明確,部分植物性抗腫瘤藥物有效成分尚不明確,患者個(gè)人體質(zhì)不盡相同等這些客觀因素也是導(dǎo)致臨床上抗腫瘤藥物應(yīng)用不合理,不良反應(yīng)多的重要原因。綜合以上因素,醫(yī)院藥劑作為藥物的管理、配發(fā)的重要部門,是臨床科室的重要輔助科室,對(duì)于規(guī)范抗菌藥物安全管理的任務(wù)責(zé)無(wú)旁貸。從本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析,本院藥劑科干預(yù)規(guī)范抗腫瘤藥物應(yīng)用成效顯著,在保證抗腫瘤效果的同時(shí)規(guī)范了藥物應(yīng)用,降低了藥物不良反應(yīng),兩組觀察指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
4結(jié)語(yǔ)
腫瘤是危害人類健康的重大疾病，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）是腫瘤治療的重要手段?，F(xiàn)對(duì)腫瘤化療時(shí)常出現(xiàn)不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行總結(jié)，指導(dǎo)用藥。
市中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共有抗腫瘤藥物相關(guān)病例報(bào)告106例，均來(lái)源醫(yī)療機(jī)構(gòu)。與抗腫瘤藥物相關(guān)病例報(bào)告呈以下特點(diǎn)：一是近年來(lái)抗腫瘤藥物涉及的病例報(bào)告呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；二是不良反應(yīng)表現(xiàn)：骨髓抑制（34%），消化道反應(yīng)（24%），手足綜合征（18%），口腔潰瘍與黏膜炎（9.4%），皮膚干燥（7.5%），脫發(fā)（5.7%）過(guò)敏反應(yīng)（1.9%）。
患者基本情況：106例病例報(bào)告中，男性68例，女性38例；平均年齡57歲， 65歲以上老年人11例（最大年齡79歲）；原患疾?。褐饕獮榘籽?、骨癌、淋巴癌、腸癌、肝癌、胃癌、肺癌（包括縱隔癌）、乳腺癌、食道癌。
用藥情況：病例均為注射用藥，患者日用藥劑量在規(guī)定范圍。大部分單獨(dú)用藥，15例合并用藥。逐例分析，基本排除合并用藥影響。
不良反應(yīng)結(jié)果：經(jīng)停藥對(duì)癥治療，患者預(yù)后情況良好，好轉(zhuǎn)73例，治愈33例，無(wú)死亡病例。
在化療過(guò)程中，抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施總結(jié)如下：
1骨髓抑制：主要表現(xiàn)白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白下降。骨髓抑制常常出現(xiàn)在給藥后的7～10 d，但是某些藥可出現(xiàn)得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。
應(yīng)對(duì)措施：在每次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，酌情減少用藥劑量或推遲治療時(shí)間。對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞減少或由此帶來(lái)的發(fā)熱患者，給予重組粒細(xì)胞集落刺激因子。
相關(guān)建議：注意觀察有無(wú)牙齦出血，皮膚有無(wú)出血點(diǎn)，靜脈穿刺后有無(wú)凝血障礙等現(xiàn)象。囑咐病人隨氣溫增減衣服，預(yù)防感冒。
2消化道反應(yīng)：包括食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、便秘等。
應(yīng)對(duì)措施：對(duì)輕度消化道反應(yīng)，口服多潘立酮進(jìn)行處理。對(duì)嚴(yán)重嘔吐，給予5-羥色胺3受體拮抗劑；對(duì)化療后的急性或延遲性惡心、嘔吐發(fā)作給予神經(jīng)激肽受體拮抗劑，提高對(duì)惡心和嘔吐的控制。為預(yù)防遲發(fā)癥狀可口服地塞米松，地塞米松可單獨(dú)使用亦可聯(lián)合應(yīng)用。
相關(guān)建議：化療患者治療期間活動(dòng)量減少，惡心嘔吐體液丟失，進(jìn)食減少可導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減慢，引起便秘。在化療期間注意補(bǔ)充水分，促進(jìn)排泄減輕藥物毒副作用。
3手足綜合征：表現(xiàn)為疼痛、對(duì)稱性紅斑及掌心、足底紅腫。
應(yīng)對(duì)措施：對(duì)輕度患者避免站立，著棉襪、軟鞋墊，以減輕局部壓力，并應(yīng)用20％尿素乳膏劑保濕。不耐受的患者，中斷治療可使反應(yīng)緩解，重新治療時(shí)須適當(dāng)減量。
4口腔潰瘍與黏膜炎：抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性首先損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致口腔黏膜反應(yīng)，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎，黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見(jiàn)的一種并發(fā)癥。
應(yīng)對(duì)措施：局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。
5皮膚干燥：部分抗腫瘤藥物和酪氨酸激酶抑制劑治療數(shù)周后，約35％患者的前臂和肢體關(guān)節(jié)(手、足、指趾)會(huì)出現(xiàn)干燥伴瘙癢，部分發(fā)展為皮脂缺乏性濕疹，尤其是老年人。
應(yīng)對(duì)措施：避免使用肥皂，縮短淋浴時(shí)間；局部涂敷潤(rùn)膚乳、20％尿素乳膏劑、糖皮質(zhì)激素制劑。
6脫發(fā)：抗腫瘤藥物所引起的脫發(fā)幾乎都在給藥1～2周后發(fā)生。對(duì)于脫發(fā)，迄今尚無(wú)有效的防治方法。
相關(guān)建議：建議患者用帽子或假發(fā)，并告知此現(xiàn)象可逆。
7過(guò)敏反應(yīng)：紫杉醇因其以特殊溶媒聚氧乙烯蓖麻油進(jìn)行溶解而可致嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，幾乎均發(fā)生在最初給藥后10min，表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、呼吸困難、低血壓、胸痛、血管神經(jīng)性水腫等。
1免疫增強(qiáng)作用
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與整個(gè)機(jī)體的免疫功能減退密切相關(guān)。臨床觀察表明，免疫功能活躍的腫瘤病人比免疫功能低下的病人預(yù)后好；保持免疫記憶反應(yīng)能力的病人比失去免疫記憶反應(yīng)能力的病人預(yù)后好。實(shí)驗(yàn)研究表明，某些中藥能保護(hù)或提高機(jī)體的免疫功能，如地黃多糖可提高S180荷瘤小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞的增殖能力，并可較長(zhǎng)時(shí)間維持在較高水平，也能部分阻礙瘤株對(duì)脾臟NK細(xì)胞活力的抑制作用，相對(duì)改善荷瘤小鼠由于腫瘤而引起的IL-2分泌能力下降，顯著提高CTL細(xì)胞活力，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)（1）。楊傳標(biāo)（2）等報(bào)道中藥健脾康復(fù)湯（黨參、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、卷柏、仙鶴草等）治療大腸癌脾虛證，能增強(qiáng)患者免疫功能，治療后自然殺傷（NK）細(xì)胞活性及T細(xì)胞亞群活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)臨床癥狀改善，生存質(zhì)量得到提高。此外，中藥人參、黃芪、白術(shù)等都具有很好的增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。
2誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化
細(xì)胞惡變是增殖和分化兩者平衡的失調(diào)，從細(xì)胞增殖角度說(shuō)惡性腫瘤的增殖是失去控制的，從分化方面講惡性腫瘤細(xì)胞是喪失分化或分化異常的細(xì)胞。誘導(dǎo)惡性腫瘤分化，抑制其增殖是腫瘤現(xiàn)代研究的重要領(lǐng)域，西藥中維甲酸等誘導(dǎo)分化劑，因有嚴(yán)重副作用，限制了臨床應(yīng)用，而許多中藥具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化作用，且無(wú)副作用。如丹參酮ⅡA可誘導(dǎo)人急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞向終末細(xì)胞分化，并使細(xì)胞生長(zhǎng)明顯抑制，丹參酮還對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株K562具有良好的誘導(dǎo)分化作用，其效果與維甲酸相仿（3）。曾小莉等（4）用人參總皂甙處理人肝癌細(xì)胞HepG2后其生長(zhǎng)明顯受到抑制，細(xì)胞質(zhì)增多，線粒體數(shù)量增加，糖原增多，高爾基復(fù)合體體積增大，發(fā)育較完善，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離白體增多，提示HepG2細(xì)胞趨于成熟分化。同時(shí)人參總皂甙能夠有效動(dòng)員HepG2細(xì)胞由G1/G0期進(jìn)入S期，阻止S期細(xì)胞向G2/M期移行，造成大量S期細(xì)胞堆積。大量該期細(xì)胞DNA解旋，DNA單鏈暴露出更多的活性部位，為抗腫瘤藥物提供更多的作用位點(diǎn)。并且臨床上可進(jìn)一步與細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，更有效地殺傷S期腫瘤細(xì)胞。中藥羊藿甙作用于人高轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞PG，采用多種手段檢測(cè)表明，羊藿甙能影響PG細(xì)胞周期的時(shí)相分布，并能升高細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比值；同時(shí)降低PG細(xì)胞對(duì)外基質(zhì)的粘附性及侵襲、運(yùn)動(dòng)能力，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型（5）。
3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡是有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由其內(nèi)在基因編程調(diào)節(jié)，通過(guò)主動(dòng)的生化過(guò)程，使細(xì)胞自殺死亡的現(xiàn)象。一旦細(xì)胞的增殖或凋亡發(fā)生異常，即可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化形成腫瘤，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡可能達(dá)到腫瘤縮小，癌癥消退的目的。許多研究表明，中藥和化療藥的抗癌效果均與其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。中藥莪術(shù)中的抗癌活性成份欖香烯能阻止腫瘤細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，欖香烯處理HL-60細(xì)胞2小時(shí)，即可發(fā)現(xiàn)清晰的DNA梯狀帶；處理HL-60細(xì)胞24小時(shí)，可觀察到細(xì)胞凋亡的特征性形態(tài)學(xué)改變（6）。白首烏甙50μg/ml作用于體外傳代培養(yǎng)KB細(xì)胞72小時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)核固縮和早期凋亡現(xiàn)象；流式細(xì)胞儀測(cè)定出現(xiàn)凋亡峰，凋亡率高達(dá)41.9%，并將KB細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期（7）。中藥雄黃的的主要成份砷可促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，使抗凋亡基因PML-RAR和Bcl-2基因表達(dá)下降（8），乳香提取物能誘導(dǎo)急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株HL-60，急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株U937及急性粒細(xì)胞白血病原代細(xì)胞，促使其凋亡，并已用于臨床治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，取得良好效果（9）。
4影響拓?fù)洚悩?gòu)酶
拓?fù)洚悩?gòu)酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄重組，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)，染色體分離、濃縮中發(fā)揮著重要作用，真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由兩類關(guān)鍵酶，即酶拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的調(diào)節(jié)（10）。干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶是抗腫瘤的重要途徑之一。如傳統(tǒng)中藥喜樹(shù)樹(shù)皮中的生物堿及其衍生物能夠特異性的抑制DNA拓?fù)涿涪?，使?xì)胞周期停滯于G2期或生成S期的細(xì)胞凋亡（11）。螺旋藻提取物的水溶性成份和DMSO可溶性成份濃度分別為2.3μg/ml和80μg/ml時(shí)能完全抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ介導(dǎo)的負(fù)超螺旋藻Pbr322解旋反應(yīng)，且水溶性成份在高濃度時(shí)可直接引起DNA的雙鏈斷裂（12）。表鬼臼毒素類藥物能干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，抑制DNA重新組合且在DNA內(nèi)引起蛋白斷裂，使染色體畸變和細(xì)胞死亡。中藥蟾酥成分中的蟾毒配基之一Bufalin有顯著抗癌效果，進(jìn)一步研究表明，Bufalin為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑，主要作用于細(xì)胞周期的S期（13）。此外，靈芝（14）、半邊旗（15）等均對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶有抑制作用從而臨床上有抗腫瘤效果。
5抑制微管蛋白活性
微管在真核細(xì)胞中呈網(wǎng)狀分布，可以與其它蛋白共同組裝成紡錘體、中心粒等，參與細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂。研究表明，大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能，抑制微管蛋白的聚合，使紡錘體無(wú)法形成，從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂的中期?；虼龠M(jìn)微管蛋白的聚合，抑制微管解聚從而抑制細(xì)胞分裂。如紫杉醇及其衍生物紫杉特爾等均能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚，從而使細(xì)胞有絲分裂終止，臨床研究對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌、頭頸部惡性腫瘤等有顯著療效（16）。秋水仙素、長(zhǎng)春花堿也可以與微管蛋白結(jié)合，干擾微管的聚合和解聚（17）。
6抗腫瘤血管生成
實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與新生血管的形成有密切關(guān)系。臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明，如果沒(méi)有新生血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)，腫瘤在達(dá)到1~2毫米直徑或厚度后，即107個(gè)細(xì)胞左右將不再增大而長(zhǎng)期處于這樣的微小狀態(tài)，一旦新生血管形成，腫瘤得到充分的營(yíng)養(yǎng)供給便會(huì)快速生長(zhǎng)，而且新生血管為腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了有利條件（18）。劉重貞（19）用免疫組化法對(duì)62例結(jié)直腸癌組織石蠟切片進(jìn)行染色和微血管計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的癌組織中的微血管計(jì)數(shù)顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移的病人。腫瘤的新生血管系統(tǒng)已經(jīng)成為十分有希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，研究開(kāi)發(fā)能破壞或抑制腫瘤血管生成的藥物是抗腫瘤研究中最活躍的領(lǐng)域之一。中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成具有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，某些中藥及其有效成份如十全大補(bǔ)湯、小柴胡湯和蟲(chóng)草多糖、云芝多糖、香菇多糖等均能誘生TNF，提高TNF活力（20），黃芪、黨參、當(dāng)歸、芍藥和豬苓多糖等皆可誘生IFN（21）。TNF、INF是促進(jìn)腫瘤壞死的有效物質(zhì)，其機(jī)制在于能夠抑制腫瘤血管生成。Lee等（22）用原代培養(yǎng)的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞在Ⅰ型膠原蛋白三維培養(yǎng)基中生成的毛細(xì)管樣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為模型，觀察中藥蟾酥中的蟾毒配基Bufalin對(duì)血管生成的影響，繪圖像分析儀定量檢測(cè)5nmol/L的Bufalin即可顯著抑制毛細(xì)管的生成，F(xiàn)CM分析可見(jiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞阻滯于G2/M期，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖受到明顯抑制。姜曉玲（23）通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10μg/ml薏苡仁注射液對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用非常顯著，其效果優(yōu)于0.1mg/ml維生素E（p<0.01）。華海清等（24）報(bào)道，亞砷酸注射液有明顯抗腫瘤血管形成作用，能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，破壞血管形成中的內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，降低肝癌轉(zhuǎn)移模型肝移植瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)?？梢?jiàn)，從中藥中研究抗腫瘤血管生成抑制藥物具有廣闊的前景。
7調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)
惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段的復(fù)雜過(guò)程，各種腫瘤相關(guān)基因異常表達(dá)的長(zhǎng)期積累是癌變過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。因而，調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)成為治療惡性腫瘤的重要手段。實(shí)驗(yàn)表明，許多經(jīng)臨床證實(shí)有效的抗癌中藥的作用機(jī)制之一就是能夠調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá)。ras癌基因位于真核生物的細(xì)胞核中，其編碼的p21ras蛋白，在結(jié)構(gòu)和功能上與G蛋白相似，與GTP結(jié)合后，參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化信號(hào)的傳導(dǎo)。ras基因發(fā)生點(diǎn)突變后可使細(xì)胞增殖信號(hào)持續(xù)增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖和癌變。p53是一個(gè)抑癌基因，正常的p53基因（即野生型p53基因）能夠抑制細(xì)胞增殖，防止發(fā)生癌變。p53突變后喪失了抑癌功能，而且突變的p53基因具有促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的作用。楊傳標(biāo)等（25）研究顯示，中藥連黛膠囊（黃連、清黛、吳茱萸等）治療胃腸腫瘤治療后患者血清中p21ras和突變型p53蛋白含量顯著下降，說(shuō)明連黛膠囊具有調(diào)節(jié)胃腸腫瘤ras和突變型p53基因表達(dá)的作用。bcl-2基因有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞凋亡作用，能抑制多種細(xì)胞的凋亡，有助于腫瘤生長(zhǎng)。bax基因與bcl-2同族，在功能上二者相反，bax的表達(dá)可加速細(xì)胞凋亡進(jìn)程。二者表達(dá)的比例程度決定細(xì)胞的生存或死亡。凌昌全等（26）發(fā)現(xiàn)人參皂甙能夠抑制白血病細(xì)胞株（6T-CEM）bcl-2基因的表達(dá)，降低bcl-2/bax比率，從而誘導(dǎo)6T-CEM的凋亡。另有報(bào)道（27~29），中藥對(duì)c-myc、c-fos、Rb等等其它相關(guān)基因的表達(dá)均有很好的調(diào)節(jié)作用。
8逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性
多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）是由一種藥物誘發(fā)而同時(shí)對(duì)其它多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的抗癌藥物也產(chǎn)生的交叉耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的主要原因之一，臨床上許多新發(fā)腫瘤化療效果明顯，化療后復(fù)發(fā)者再次給予多種化療方案均效果甚差，其主要原因是腫瘤細(xì)胞因化療產(chǎn)生的多藥耐藥性。目前公認(rèn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性產(chǎn)生的主要原因是多藥耐藥基因編碼的P-糖蛋白（P-gp）的高度表達(dá)。克服此障礙，抗腫瘤藥物的療效將有可能明顯提高。中醫(yī)藥抗腫瘤細(xì)胞多藥耐藥有很大優(yōu)勢(shì)，有關(guān)的研究已經(jīng)出現(xiàn)較好勢(shì)頭，如張慧珠等（30）采用MTT法從多種中藥單體或提取物篩選腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑，結(jié)果顯示，鉤藤總堿、藥根堿、靛玉紅對(duì)KBv200細(xì)胞耐藥具有逆轉(zhuǎn)作用，而姜黃素與長(zhǎng)春新堿合用在KB及KBv200細(xì)胞均有增敏作用。復(fù)方三根制劑（藤梨根、虎杖根、水楊梅根等）對(duì)K562/ADR和K562/VCR兩株細(xì)胞的多藥耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制是在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)MDR1mRNA,從而降低多藥耐藥細(xì)胞P-gp的表達(dá)（31）。中藥莪術(shù)的有效成份欖香烯不但可以抑制BEL-7402細(xì)胞的生長(zhǎng)，且對(duì)耐藥株BEL-7402/DOX仍有較強(qiáng)的殺傷作用。同時(shí)經(jīng)欖香烯乳劑長(zhǎng)期作用，未能誘導(dǎo)出BEL-7402細(xì)胞的P-gp表達(dá)，說(shuō)明已經(jīng)耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)欖香烯仍然敏感，且不易使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，特別適用于對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的惡性腫瘤治療（32）。這些均顯示了中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥方面的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，多數(shù)為鈣拮抗劑，因其毒副作用大，靶點(diǎn)單一，半衰期短等問(wèn)題，難以推廣于臨床，更增加了研究和應(yīng)用中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的必要性。
9其它抗腫瘤機(jī)制
中藥防治惡性腫瘤的作用機(jī)理十分復(fù)雜，在抑制端粒酶活性，抗代謝，抗浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等方面也均有報(bào)道。如陳澤雄等（33）研究表明，由莪術(shù)、半枝蓮、柴胡等組成的復(fù)方在藥物濃度為10%時(shí)對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞端粒酶活性的抑制能力為50%。貫眾（34）和土貝母（35）水提物均可明顯降低線粒體代謝活性，抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。川芎嗪、苦參堿能明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制粘附分子的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移（36）。
10結(jié)語(yǔ)
綜上所述，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制是復(fù)雜的，不管是單味中藥還是復(fù)方制劑，都含有多種成份，因此其作用不是單一的，它們可能具有多方面的作用，如人參具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、調(diào)節(jié)腫瘤基因表達(dá)、增強(qiáng)免疫等多重作用。如何從多層次、多學(xué)科對(duì)中藥抗腫瘤的作用機(jī)制進(jìn)行具體、客觀、定性定量的研究，以進(jìn)一步揭示其奧秘，尚待中醫(yī)藥科學(xué)工作者的不斷努力。相信，以數(shù)千年中醫(yī)藥理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代藥物理論和生物技術(shù)，中藥的抗腫瘤作用機(jī)制研究和臨床應(yīng)用將會(huì)有更大的進(jìn)展。
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[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物；銷售金額；用藥頻度；中成藥
[中圖分類號(hào)] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（b）-0118-04
Analysis of consumption of antineoplastic and assistant drugs from 2013 to 2015 in our hospital
PENG Yunyun HU Yan
Department of Pharmacy， Haimen People′s Hospital， Jiangsu Province， Haimen 226100， China
[Abstract] Objective To evaluate the utilization and tendency of antineoplastic and assistant drugs in our hospital during 2013-2015， and to provide reference for rational use of antitumor drugs. Methods The varieties， consumption sum and defined daily doses （DDDs） of antineoplastic and assistant agents in our hospital from 2013 to 2015 were analyzed retrospectively. Results The total consumption sum of antitumor drugs in our hospital increased by 8.92% in 2014 compared with 2013，and increased by 12.56% in 2015 compared with 2014. The consumption sum of Chinese patent medicines ranked the first place， and the sum of antineoplastic hormones ranked the second place. The increasing rate of antineoplastic drugs stepped down tamoxifen， anastrozole and bicalutamide were listing with in DDDs top 3. The antineoplastic assistant drugs of the first two according to consumption sum were tropisetron and thymopentin over the three years. Conclusion The usage of antineoplastic and assistant drugs in our hospital is basically reasonable and conforms with the overall trend of antitumor drugs consumption in our country. Chinese patent medicines which have little side effect and low price occupy an important place among all antitumor agents in our hospital.
[Key words] Antineoplastic drugs； Consumption sum； Defined daily doses； Chinese patent medicines
當(dāng)前我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，腫瘤已經(jīng)日益成為人類健康和生命的最大威脅。由于化療藥物應(yīng)用和化療方案改進(jìn)，癌癥患者的生活質(zhì)量得到明顯提高，但大多數(shù)抗腫瘤藥仍因?qū)δ[瘤選擇性差和毒性大而易發(fā)生消化道反應(yīng)、骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)及易產(chǎn)生耐藥性。因此，合理使用抗腫瘤藥物及其輔助藥物對(duì)于提高治愈率和改善患者生活質(zhì)量具有重要的意義。
為了解抗腫瘤藥物及其輔助藥物的使用情況，評(píng)價(jià)用藥合理性和預(yù)測(cè)用藥趨勢(shì)，現(xiàn)根據(jù)江蘇省海門市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2013～2015年來(lái)使用的所有抗腫瘤藥物及其輔助藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理用藥提供參考。
1 資料與方法
依據(jù)我院藥品管理數(shù)據(jù)庫(kù)提取2013～2015年原始數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格、數(shù)量、金額等情況，以銷售金額、用藥量、用藥天數(shù)、限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。參考《新編藥物學(xué)》[1]的分類方法，將抗腫瘤藥物分為烷化劑、抗代謝類、抗腫瘤抗生素類、植物類、激素類、其他類，另加中成類，共7類，分別統(tǒng)計(jì)抗腫瘤藥物和抗腫瘤輔助藥物的應(yīng)用情況。DDD值是指達(dá)到主要治療目的用于成人的平均用藥日劑量，其值主要參考2015年版《中國(guó)藥典》、第17版《新編藥物學(xué)》[1]、《中國(guó)國(guó)家處方集》等，文獻(xiàn)未收載的參考藥品說(shuō)明書(shū)。DDDs=某藥的用藥量/該藥的DDD值，DDDs越大，說(shuō)明該藥的使用頻率越高。
2 結(jié)果
2.1 2013～2015年抗腫瘤藥物及其輔助藥物的總銷售金額及占全院比例
近3年抗腫瘤藥物銷售金額呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，2014年較2013年增長(zhǎng)8.92%，2015年較2014年增長(zhǎng)12.56%；抗腫瘤藥物銷售金額占全院總銷售金額比例也呈上升趨勢(shì)。見(jiàn)表1。
2.2 2013～2015年各類抗腫瘤藥物的銷售金額、DDDs 及其排序
中成藥類、激素類、抗代謝類銷售金額連續(xù)3年分別排第1、2、3位；中成藥類DDDs 2013年排第2位，2014、2015年均排第1位；激素類的DDDs 2013年排第1 位，2014、2015年均排第2位；抗代謝類DDDs連續(xù)3年排第3位。見(jiàn)表2。
2.3 2013～2015年銷售金額和DDDs排序列前10位的抗腫瘤藥物
銷售金額居首位的藥品是中成藥艾迪注射液，其中中成藥類香菇多糖注射液、消癌平注射液都排進(jìn)前10位；比卡魯胺銷售金額增長(zhǎng)較快，由2013年第5位躍升到2014、2015年第2位；阿那曲唑DDDs 2013年排第2位，2014、2015年均排第1位；他莫昔芬DDDs 2013年排第1位，2014、2015年均排第2位；比卡魯胺（進(jìn)口）DDDs連續(xù)3年排第3位。見(jiàn)表3。
2.4 2013～2015年銷售金額和DDDs排序列前8位的抗腫瘤輔助藥物
托烷司瓊銷售金額2013、2014年均排第1位，2015年排第2位；胸腺五肽銷售金額2013、2014年均排第2位，2015年排第1位；瑞白銷售金額連續(xù)3年排第3位；胸腺肽DDDs 2013、2014年均排第1位，2015年排第3位；胸腺五肽2013、2014年均排第3位，2015年排第1位；托烷司瓊DDDs連續(xù)3年排在第2位。見(jiàn)表4。
3 討論
目前臨床常用抗腫瘤藥物有近百種，我院使用的抗腫瘤藥物有六七十種，2014年比2013年增加了3種，2015年比2014年增加了12種。近3年我院各年度各類抗腫瘤藥物銷售金額呈上升趨勢(shì)，其中中成藥類和激素類占有非常高的比例，提示這兩類藥物在我院抗腫瘤藥物臨床使用中占有主導(dǎo)地位。
中成藥類在我院抗腫瘤藥物銷售金額和DDDs中占有很高的份額，并且增長(zhǎng)迅速，其中艾迪注射液2014年銷售金額達(dá)到了185.65萬(wàn)元，位列第1位，其DDDs也位于第6位。艾迪注射液是從斑蝥、人參、黃芪、刺五加四種中藥中提取制得的一種新型中藥制劑，以斑蝥為主藥，其主要成分為斑蝥素，具有良好的抗腫瘤效果，佐以刺五加，具有扶正固本、活血消Y的功效[2-3]。香菇多糖注射液、消癌平注射液、消癌平片、復(fù)方斑蝥膠囊銷售金額和DDDs均排進(jìn)前10位。該類藥物可聯(lián)合化療提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，提高腫瘤患者生活質(zhì)量及生存率[4]。隨著醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展，我國(guó)對(duì)天然藥物研究越來(lái)越深入，預(yù)計(jì)會(huì)有更多的抗腫瘤中成藥投入臨床使用，我院此類藥物銷售金額比例會(huì)持續(xù)增高。
他莫昔芬DDDs 連續(xù)3年排前3位，是一種非固醇類雌激素受體拮抗藥，臨床上廣泛應(yīng)用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌[5]。阿那曲唑是一種強(qiáng)效選擇性的三唑類芳香酶抑制劑，治療乳腺癌，特別適用于用激素輔助治療之后復(fù)發(fā)的絕經(jīng)期婦女晚期癌癥[6-7]。比卡魯胺DDDs逐年增加，該藥為強(qiáng)效非類固醇類抗雄激素類藥，用于晚期前列腺癌治療[8-9]。來(lái)曲唑是一種高選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，主要用于治療婦女晚期乳腺癌[10]。此類抗腫瘤藥物大部分為口服制劑，臨床需長(zhǎng)期使用，用藥方便，患者依從性好，因此臨床選擇性高。上述幾種藥物的使用頻率增加，可反映出本地區(qū)乳腺癌、前列腺癌發(fā)病率有增加趨勢(shì)。
卡培他濱是一種新型口服抗代謝藥，其銷售金額排前10位，具有選擇性高，特異性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療[11-13]。吉西他濱2013年銷售金額也排進(jìn)前10位，1996年通過(guò)FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌[14]。替吉奧是治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的復(fù)方抗癌藥[15-16]，為口服制劑，臨床用藥方便，患者樂(lè)于接受，選擇性較高，銷售金額急速增長(zhǎng)，2015年銷售金額更是排到第6位。培美曲塞二鈉用于局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物[17-18]，可提高患者存活期，且毒副反應(yīng)輕，患者耐受性良好，使其受到臨床關(guān)注。該類藥物因臨床療效突出，副作用小而逐漸受到醫(yī)生青睞，但因價(jià)格相對(duì)昂貴，而限制其部分應(yīng)用。
2015年我院開(kāi)始投入使用新型腫瘤靶向治療藥利妥昔單抗，其銷售金額就排到第7位。利妥昔單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于淋巴瘤治療的單克隆抗體，在彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中取得了顯著療效[19-20]。該類藥物具有療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，臨床使用量顯著增加，將成為未來(lái)抗腫瘤治療的主要藥物。
隨著化療患者對(duì)遠(yuǎn)期療效和生活質(zhì)量的要求提高，用于增強(qiáng)自身免疫力，緩解化療藥物所致不良反應(yīng)的臨床輔助藥物也越來(lái)越受到公眾的重視。我院抗腫瘤輔助止吐藥中，相較于昂丹司瓊和阿扎司瓊，托烷司瓊的止吐效果好且價(jià)格適宜，臨床使用頻率最高。近年來(lái)免疫增強(qiáng)劑在抗腫瘤綜合治療中應(yīng)用最為廣泛，銷售金額和DDDs前8位中有四五種屬于免疫增強(qiáng)劑，臨床上傾向于選擇價(jià)格較低的藥品，如注射用胸腺肽、注射用胸腺五肽、國(guó)產(chǎn)胸腺法新。
目前我院抗腫瘤藥物的用藥現(xiàn)狀及傾向基本符合我國(guó)當(dāng)前藥品消耗總趨勢(shì)。隨著公眾生活質(zhì)量要求和疾病重視程度的提高，患者開(kāi)始對(duì)一些療效好、不良反應(yīng)少、使用方便和價(jià)格較貴的新一代藥物逐漸接受使用。新型抗[瘤藥物不斷被開(kāi)發(fā)利用，以及綜合治療手段的臨床運(yùn)用，相信不久將來(lái)會(huì)有新的突破，為臨床提供高效低毒價(jià)廉的抗腫瘤藥物，給患者帶來(lái)福音。
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關(guān)鍵詞：癌癥；新靶點(diǎn)；端粒酶；甲基轉(zhuǎn)移酶；缺氧誘導(dǎo)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶；多靶點(diǎn)藥物
腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂速度高于正常細(xì)胞，且往往可轉(zhuǎn)移到其他組織。據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，2007年全球新確診的腫瘤患者多達(dá)1200萬(wàn)人，而過(guò)去幾年來(lái)全球每年死于癌癥的患者高達(dá)700萬(wàn)人以上。這一數(shù)字已與死于急性心血管病的人數(shù)非常接近。超過(guò)70%的癌癥死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家，預(yù)計(jì)到2080年將有1200萬(wàn)人死于癌癥。中國(guó)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料顯示：目前中國(guó)每年新生腫瘤患者總數(shù)約2127萬(wàn)人左右，其中，惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148.5萬(wàn)左右[1]。目前，由于對(duì)腫瘤特性及化療藥相互作用的了解，化療已變成標(biāo)準(zhǔn)療法，單用或者與其他方法聯(lián)用，但是化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損害正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞。因此，患者治療中普遍會(huì)有惡心、嘔吐、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少等副作用。至今為止，幾乎對(duì)癌癥的治療幾乎沒(méi)有很好的方法，所以加快研發(fā)抗腫瘤效果更好的新藥也是刻不容緩。
這些年來(lái)，抗腫瘤藥物關(guān)注的靶標(biāo)大多集中于把腫瘤細(xì)胞殺死，但部分未殺死的細(xì)胞和幾乎難以殺死的腫瘤"干細(xì)胞"（或者稱為腫瘤起始細(xì)胞）仍舊存活，這些細(xì)胞會(huì)在傳統(tǒng)治療后，再次轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤導(dǎo)致抗腫瘤化療藥物，對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。如何將這部分癌細(xì)胞殺死是治療癌癥的一大難關(guān)。近年來(lái)，人們對(duì)于根據(jù)腫瘤的特異性靶點(diǎn)而研發(fā)的抗腫瘤藥物已逐漸普遍關(guān)注，因?yàn)檫@類藥選擇性高、毒性低。本文就端粒酶、甲基轉(zhuǎn)移酶及缺氧誘導(dǎo)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等幾個(gè)抗腫瘤新靶點(diǎn)和目前研究較多的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物做一簡(jiǎn)述。
1 端粒酶
端粒酶由人端粒酶模板RNA（hTR）、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）和端粒酶相關(guān)蛋白組成。端粒是細(xì)胞必需的遺傳組分，它的主要功能為自身的模板功能和斷端修復(fù)功能，通過(guò)端粒酶的作用使端粒的長(zhǎng)度維持不變，補(bǔ)償染色體末端遺傳信息的丟失，細(xì)胞因此獲得永生化。惡性腫瘤細(xì)胞中染色體的端粒和端粒酶的活性均明顯高于正常體細(xì)胞。因此，在正常細(xì)胞到腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)變中，端粒酶是關(guān)鍵性物質(zhì)，是進(jìn)行抗腫瘤治療的新的重要靶點(diǎn)，為腫瘤治療開(kāi)辟了一條新的思路[2]。
1.1 端粒酶與腫瘤 在癌細(xì)胞的無(wú)線增值中，端粒酶的研究與其之間存在著何種關(guān)系？Harley在很早以前就提出了"端粒-端粒酶"假說(shuō)。他認(rèn)為：由于端粒酶缺乏活性，隨著不斷進(jìn)行的二倍體細(xì)胞有絲分裂，端粒的長(zhǎng)短則會(huì)發(fā)生不斷縮短，當(dāng)其縮短到一定程度，則會(huì)觸發(fā)某種信號(hào)，從而在檢查點(diǎn)（check point）對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行阻斷，細(xì)胞從細(xì)胞周期退出后發(fā)生衰死。但其中在次階段有少數(shù)細(xì)胞端粒酶活性由于受到某種因素的影響而被激活，從而使其能夠在一定長(zhǎng)度上得到維持并不再縮短，從而使染色體得到問(wèn)題，細(xì)胞因此也逃過(guò)死亡轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)限增殖的"永生性細(xì)胞"。目前，已經(jīng)越來(lái)越多的事實(shí)對(duì)這一假說(shuō)進(jìn)行證實(shí)，人們對(duì)一些正常人體組織及幾百個(gè)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，人原發(fā)腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中大約有80%～90%以上均能有端粒酶活性檢測(cè)出，如肉瘤、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等組織中，而在正常人體組織中則不能表達(dá)（在人造血干細(xì)胞、一些淋巴細(xì)胞核生殖細(xì)胞中除外），提示端粒酶在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用，可能屬于一個(gè)廣泛的腫瘤標(biāo)志。所以端粒酶活性顯然是惡性腫瘤的一種標(biāo)志。
1.2端粒酶與腫瘤治療 在端粒酶活性抑制中將端粒酶作為一個(gè)有用的靶點(diǎn)，使用反義核酶和寡核苷酸進(jìn)行。由于hTR亞單位的RNA模板序列在端粒末端能夠有效粘合，而寡聚物抑制劑可以與其天然的雜交。最近，在抗端粒酶途徑中也將其hTERT亞基作為靶點(diǎn)，這是由于hTERT的mRNA其二級(jí)結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，hTERT被認(rèn)為是一個(gè)相比hTR而言，更具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)[3]。在腫瘤抑制中，針對(duì)端粒酶的靶點(diǎn)[4]包括以下幾個(gè)：①以人類逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)；②以鳥(niǎo)嘌呤四聯(lián)體為靶點(diǎn)；③染色體轉(zhuǎn)移和細(xì)胞融合的方法；④以小分子逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)。
抗腫瘤治療以端粒酶為靶點(diǎn)，主要通過(guò)以下方法：①核酶：核酶[5]是一種具有核酸內(nèi)切酶催化活性的反義RNA，其與RNA結(jié)合時(shí)可以以序列特異性方式，同時(shí)對(duì)RNA進(jìn)行切割，從而使具有的生物學(xué)功能市區(qū)；②基因療法：反義核苷酸是根據(jù)端粒酶RNA模板序列而進(jìn)行設(shè)計(jì)，其可通過(guò)對(duì)模板作用進(jìn)行阻斷，從而達(dá)到對(duì)端粒酶合成端粒序列進(jìn)行抑制的目的，如Geron公司研發(fā)生產(chǎn)的GRN163L（Imetelstat），其正屬于一種小分子端粒酶抑制劑，它是一種脂肪修飾的13寡聚核苷酸N3'P5'噻替哌，通過(guò)與模板端粒酶RNA（hTR）之間的互補(bǔ)，目前臨床中ⅢB和Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌采用該藥與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合用藥進(jìn)行治療的試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅱ期；③誘導(dǎo)分化藥物[6]：端粒酶活性在正常細(xì)胞向成熟體細(xì)胞分化后會(huì)受到抑制，但是當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變后，其活性則被重新激活，通過(guò)此可提示端粒酶的活性可能受到誘導(dǎo)分化的抑制；④逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：端粒酶屬于一種逆轉(zhuǎn)錄酶，因此端粒酶活性能夠受到逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制，這為端粒抑制劑的設(shè)計(jì)提供了新的研究思路。
但在其靶向研究中尚存在許多有待解決的問(wèn)題[7]：①腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是由于多因素、多途徑引發(fā)的，端粒酶活性通過(guò)反義寡聚核苷酸來(lái)進(jìn)行抑制，可能會(huì)使其他非端粒酶途徑受到激活，從而導(dǎo)致腫瘤對(duì)此方法產(chǎn)生耐受；②由于采用反義寡聚核苷酸需要大劑量且反復(fù)使用，同時(shí)加之對(duì)其化學(xué)修飾，從而導(dǎo)致其對(duì)組織和正常細(xì)胞的毒副作用難以控制；③端粒酶在人體某些組織干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞、造血干細(xì)胞都有表達(dá)，端粒酶抑制劑如果作用于腫瘤細(xì)胞是否會(huì)對(duì)這些細(xì)胞產(chǎn)生毒性。
2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶
DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methytransferase，DNMT）是生物有機(jī)體內(nèi)普遍存在的一種重要酶類，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將其甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶和鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸（CpG islands）的胞嘧啶5位碳原子上的過(guò)程，在基因表達(dá)及動(dòng)物生長(zhǎng)、發(fā)育中起著重要的調(diào)控作用；同時(shí)，又能催化多種生理過(guò)程中間產(chǎn)物的甲基化進(jìn)而合成或降解生理活性物質(zhì)[8]。在細(xì)胞的分裂與分化中甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶占據(jù)著重要地位，一旦其發(fā)生異常，則會(huì)細(xì)胞的分裂與分化造成重大的決定性影響，而癌癥則正是由于這些酶發(fā)生異常而引發(fā)的結(jié)果。復(fù)制母細(xì)胞DNA的甲基分布是正常的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶所具有的只要功能，但是在發(fā)生癌變的細(xì)胞中，其DNA甲基轉(zhuǎn)移酶由于活性異?；钴S，由此新增的過(guò)度甲基化隨處可見(jiàn)，而過(guò)度甲基則通常是導(dǎo)致DNA修復(fù)酶基因和抑癌基因無(wú)法表達(dá)的原因，或者就成為突變發(fā)生的熱點(diǎn)；異常DNA甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶也有可能使導(dǎo)致基因擴(kuò)增的原因，而若為多藥耐藥基因?yàn)閿U(kuò)張的基因，由此則導(dǎo)致癌細(xì)胞具有多藥耐藥的危險(xiǎn)。因此，異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶在癌細(xì)胞的惡化和耐藥的形成與異常具有重要影響作用。如果用細(xì)胞毒藥物對(duì)DNA的合成進(jìn)行抑制，則會(huì)導(dǎo)致DNA的過(guò)度甲基化變得更為嚴(yán)重，由此而引發(fā)的后果也更為頻繁[9]。
2.1甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的作用機(jī)制 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶是由MAT-MT-SAHH三成員構(gòu)成。外來(lái)的促進(jìn)因素能夠?qū)φ＜?xì)胞甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的活性進(jìn)行完全控制，如選用固醇激素靶細(xì)胞，其受體是SAHH，當(dāng)存在固醇激素時(shí)，固醇激素首先結(jié)合的是SAHH，然后促使SAHH與MT結(jié)合成雙酶體，最后MAT再與雙酶體二者發(fā)生結(jié)合成為三酶體。三酶體的結(jié)合中甲硫丁氨酸與ATP起到有效的結(jié)合作用，通過(guò)這三種酶共同所結(jié)合而成的復(fù)合酶才能夠使甲基轉(zhuǎn)移的活性得到有效發(fā)揮，由此使酶的穩(wěn)定得到有效保證（如圖1）。固醇激素的周期性高低在正常生理調(diào)節(jié)下，結(jié)果是激素靶的干細(xì)胞轉(zhuǎn)動(dòng)于分裂與分化之間，但若固醇激素消失，則MT-SAHH雙酶體也會(huì)分離，，MT成單時(shí)則變得很不穩(wěn)定，會(huì)受到蛋白酶的立即分解，從而轉(zhuǎn)變?yōu)楹怂岱纸饷福纱硕鴮?dǎo)致細(xì)胞受到傷害而凋亡，核酸分解酶本身也有可能是參與細(xì)胞凋亡的因素。總之，正常細(xì)胞的分裂、分化和凋亡完全操控于外來(lái)的生長(zhǎng)素。
2.2 甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶與腫瘤 癌細(xì)胞自行產(chǎn)生一特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH結(jié)合時(shí)發(fā)生癌細(xì)胞甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的異常，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致復(fù)合酶活性特別強(qiáng)，并非常未定，由此癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)分化功能則丟失。細(xì)胞若想發(fā)生分解則必須具有缺鉀基核酸的合成，使與分化有關(guān)的基因能夠得以表達(dá)。特異癌蛋白質(zhì)與MAT和SAHH發(fā)生結(jié)合以后會(huì)導(dǎo)致酶的動(dòng)力性質(zhì)發(fā)生改變。所有可以讓異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動(dòng)力性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)均屬于很好的分化誘導(dǎo)劑。有效調(diào)節(jié)復(fù)合酶活性和穩(wěn)定性是特異性癌蛋白所存在的主要功能。研究發(fā)現(xiàn)，異癌蛋白質(zhì)的功能通過(guò)分化誘導(dǎo)劑抵消中采用MAT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑具有重要作用，因此MAT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑也叫分化幫助劑。很顯然，SAHH的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑也具有同樣的功效。雖然甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑其本身并不屬于很好的分化誘導(dǎo)劑，但通過(guò)這些抑制劑的幫助，能夠?qū)S甲酸的誘導(dǎo)分化起到很強(qiáng)的促進(jìn)作用。相比兩種單獨(dú)用藥，采用這種促進(jìn)作用效果更高，是一種協(xié)同作用。
2.3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 已發(fā)現(xiàn)的DNMT有以下5種：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L，其中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b這3種與NA甲基化存在著密切聯(lián)系。DNMT1主要功效是對(duì)現(xiàn)存于體內(nèi)的DNA甲基化模式進(jìn)行維持，即在新合成的螺旋蛋白上復(fù)制母體的DNA甲基化模式，而DNMT3a和DNMT3b則可能是胚胎的早期發(fā)育過(guò)程中建立起DNA甲基化的模式。雖然目前對(duì)于這些酶的生物機(jī)制仍然不是完全清楚，但是這些酶在大部分的腫瘤細(xì)胞中均存在著異常過(guò)度表達(dá)。因此，通過(guò)對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性的抑制，通過(guò)對(duì)DNA的高度甲基化的阻斷來(lái)將腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制或殺死，這一思路，在科研工作者中已經(jīng)收到越來(lái)越多的重視，在藥物化學(xué)研究中對(duì)于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的研究已成為目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。目前，較多的DNMT抑制劑正在研究開(kāi)發(fā)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為核苷及非核苷兩大類。核苷類似物主要主要包含阿扎胞苷的脫氧核糖類似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA復(fù)制過(guò)程中核苷類DNMT抑制劑可以摻入DNA，然后受到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶識(shí)別，通過(guò)與DNMT半胱氨酸殘基上的巰基共價(jià)結(jié)合由此而達(dá)到使酶失活的目的。因核苷類DNMT抑制劑存在著固有的細(xì)胞毒作用，而非共價(jià)結(jié)合的非核苷類DNMT抑制劑具有較高的特異性，能夠?qū)NMT的活性部位進(jìn)行直接阻斷，由此使核苷類DNMT抑制劑與酶二者之間的共價(jià)結(jié)合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此，目前非核苷類DNMT抑制劑的開(kāi)發(fā)是人們研究的重點(diǎn)。
3 缺氧誘導(dǎo)因子
腫瘤組織大部分區(qū)域氧濃度由于受到新生血管不規(guī)則和腫瘤組織生長(zhǎng)迅速等因素的影響，相比正常組織氧濃度而言更為低，即處于缺氧狀態(tài)。缺氧是包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病的重要特征，與腫瘤遷移、良性腫瘤向惡性腫瘤進(jìn)展、腫瘤耐受化療和放療等有著密切聯(lián)系，造成患者治療難度進(jìn)一步增加，預(yù)后效果差。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的缺氧環(huán)境有效的利用，有選擇性的進(jìn)行殺滅和抑制其生長(zhǎng)，是治療的新思路。
缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），在缺氧誘導(dǎo)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子。HIF有3種亞型，分別是HIF-1、HIF-2及HIF-3，且HIF-1、HIF-2和HIF-3含有相同的HIF-1β亞基，是均具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋。HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α是HIF的功能亞基，具有生物活性，均含有獨(dú)特的氧依賴降解區(qū)（ODDD），是惟一可接受氧濃度變化調(diào)控的亞單位，決定著HIF的活性。
3.1 HIF-1與腫瘤 HIF-1是真核細(xì)胞在缺氧條件下進(jìn)行代謝調(diào)控的關(guān)鍵因子，控制眾多基因的表達(dá)，影響氧的轉(zhuǎn)運(yùn)、糖攝取、糖酵解和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下生長(zhǎng)、遷移等。HIF-1還可以通過(guò)激活B細(xì)胞慢性淋巴性白細(xì)胞/淋巴瘤家族成員如BCL 2等的轉(zhuǎn)錄或增加p53基因產(chǎn)物的穩(wěn)定性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。下調(diào)HIF-1水平可以作為腫瘤治療手段。由于細(xì)胞內(nèi)對(duì)HIF-1的調(diào)控主要通過(guò)其α亞基進(jìn)行，因此HIF-1α抑制劑成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。
3.2 HIF-1α抑制劑 近年來(lái)作用于HIF-1通路不同位點(diǎn)上的抑制劑大部分已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。這些抑制劑具有的共同點(diǎn)是能夠使細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平得到降低，對(duì)HIF-1所調(diào)控的基因的表達(dá)進(jìn)行有效抑制，如VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），在動(dòng)物模型中可以阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在抗腫瘤治療中采用腫瘤缺氧的微環(huán)境，由于其容易產(chǎn)生放化療耐受性，因此治療效果較差。而根據(jù)二者之間存在的氧濃度差異，有可能有較好選擇性的藥物能夠得到開(kāi)發(fā)[10]。但是，HIF-1的研究目前仍然處于起始階段，由于其能夠?qū)δ[瘤發(fā)生、侵襲、存活、耐藥性等方面起到有效的作用，因此HIF-1有希望可以在抗腫瘤化學(xué)治療中成為新一代的藥物靶點(diǎn)。
4 基質(zhì)金屬蛋白酶
4.1 基質(zhì)金屬蛋白酶與腫瘤 癌細(xì)胞通過(guò)局部腫瘤生長(zhǎng)并轉(zhuǎn)移到體內(nèi)的不同組織器官而損害人體。腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程從破壞基底膜開(kāi)始，癌細(xì)胞穿越基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的間質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)；穿透其他組織的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，并再次侵入基底膜，增生為新的腫瘤；同時(shí)補(bǔ)充生成新血管以維持其進(jìn)一步增殖。組織間隙的基質(zhì)含有許多蛋白質(zhì)：膠原蛋白、蛋白多糖、明膠、層粘連蛋白和纖維結(jié)合素等。涉及降解作用的酶有絲氨酸蛋白酶、氨基丁二?；鞍酌?、半胱氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬酶（MMP）。
基質(zhì)金屬酶（MMP），是一類能水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白裂解酶，細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分幾乎都能夠受到其降解，使腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障受到破壞，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中具有至關(guān)重要的作用。
在癌癥的生物學(xué)行為中，MMPs具有關(guān)鍵性作用。其造成癌細(xì)胞發(fā)生增長(zhǎng)及擴(kuò)散主要可分為下面3個(gè)過(guò)程：①發(fā)?。篗MPs使健康組織的基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生分解，從而使腫瘤發(fā)生增生。②轉(zhuǎn)移：MMPs能夠造成組織結(jié)構(gòu)松弛，從而更利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同時(shí)組織的自我分解液使MMPs釋放得到進(jìn)一步促進(jìn)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤增生的發(fā)生；③血管生成：MMPs在胞外基質(zhì)降解的同時(shí)能夠有效的幫助新血管生長(zhǎng)，為其提供必需的空間。
4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 MMPs抑制劑主要包含天然和人工合成兩大類；天然抑制劑有金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP） 和α-巨球蛋白（α-macroglobulin） 。其中前者研究較多。而人工合成抑制劑由于其具有可批量生產(chǎn)，同時(shí)能夠?qū)δ[瘤侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行有效抑制的優(yōu)點(diǎn)，目前在抗癌藥物的研究中已經(jīng)成為一個(gè)新熱點(diǎn)。最早合成并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的MMPs 抑制劑是由國(guó)生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的Batimastat （BB-94），其分子量為474，是一種異羥肟酸衍生物，其與作用底物肽鏈具有相似結(jié)構(gòu)，能夠?qū)Χ喾NMMPs 活性進(jìn)行顯著抑制。BB-94不僅可以對(duì)轉(zhuǎn)移灶的克隆形成進(jìn)行有效抑制，同時(shí)對(duì)于原位實(shí)體瘤的生成也能夠有效限制，這一作用與該化合物抑制腫瘤細(xì)胞利用金屬蛋白酶進(jìn)行侵襲性生長(zhǎng)和抑制腫瘤的血管生成有關(guān)。MMPs抑制劑正被開(kāi)發(fā)為一種新型的抗腫瘤血管生成劑，如英國(guó)生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的Batimastat（BB-94）以及Entremed 公司的Endostatin、angiostatin均已經(jīng)受到公眾注意，預(yù)計(jì)MMPs 抑制劑與多種標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法結(jié)合使用將比僅使用單一制劑更為有效。
5 多靶點(diǎn)藥物
隨著蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）和基因組學(xué)（genomics）等學(xué)科的發(fā)展，人們對(duì)于藥物在體內(nèi)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)已逐漸從細(xì)胞水平深入到分子水平。許多選擇性作用于特殊靶點(diǎn)的藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。但對(duì)于某些復(fù)雜疾病如癌癥、高血壓等，單一靶點(diǎn)的藥物通常很難達(dá)到預(yù)期治療效果甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)，而將幾種不同單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)用或選擇使用作用于多個(gè)分子靶標(biāo)的"多靶點(diǎn)"藥物治療復(fù)雜疾病時(shí)則會(huì)有較佳療效。
多靶點(diǎn)藥物的研究尤其適用于腫瘤治療。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內(nèi)外因素相互作用的復(fù)雜過(guò)程，且多數(shù)腫瘤有4～7個(gè)獨(dú)立的突變位點(diǎn)，因此需要多靶點(diǎn)治療來(lái)確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。
6 結(jié)語(yǔ)
端粒酶活性是惡性腫瘤的一種標(biāo)志，也是一個(gè)有用的靶點(diǎn)，以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療主要有四種；癌細(xì)胞異癌蛋白質(zhì)與甲基復(fù)合酶結(jié)合，使復(fù)合酶變成非常穩(wěn)定、活性特別強(qiáng)，能夠使異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶恢復(fù)正常酶的動(dòng)力性質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)都可以很好的誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化；缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑可以降低細(xì)胞內(nèi)HIF-1α水平，抑制HIF-1所調(diào)控的基因的表達(dá)，如VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），從而阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；基質(zhì)金屬酶能降解細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，另外多靶點(diǎn)藥物的研究尤其適用于腫瘤治療，能確保藥物抗腫瘤作用的有效性和持久性。
全球抗腫瘤靶向小分子化學(xué)藥物是進(jìn)入新世紀(jì)后上市的品種，其作用機(jī)制、多靶點(diǎn)的擴(kuò)展和安全性仍在臨床探索之中。相信隨著對(duì)各種重大疾病的深入認(rèn)識(shí)，隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，以后會(huì)有越來(lái)越多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，加速靶向藥物的發(fā)展，為腫瘤的治療提供新的途徑，抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)研究前景將變得更加寬廣，開(kāi)發(fā)出效果更好的抗腫瘤新藥，使人類征服癌癥不再遙不可及，不再是天方夜譚。
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新理論、新思路，成果顯著
記者了解到，馬潔教授所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在腫瘤分子生物學(xué)研究領(lǐng)域、腫瘤靶向治療研究領(lǐng)域均取得了較好的成果，部分成果獲得轉(zhuǎn)化并推廣應(yīng)用。她帶領(lǐng)的課題組的多項(xiàng)研究成果為腫瘤診斷及治療提供了新的理論基礎(chǔ)，同時(shí)為抗腫瘤新藥研發(fā)提供了新的思路；建立完善了抗腫瘤新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)，為我國(guó)抗腫瘤新藥的研發(fā)、提高我國(guó)腫瘤診治水平做出了重大貢獻(xiàn)。
同時(shí)，馬潔教授和她的研究小組在腫瘤分子生物學(xué)研究領(lǐng)域，還發(fā)現(xiàn)并鑒定了數(shù)個(gè)與結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移、胰腺癌耐藥相關(guān)的microRNA，通過(guò)研究功能機(jī)制探討其作為藥物靶點(diǎn)的潛能；篩選出多個(gè)可能與胰腺癌發(fā)生和預(yù)后相關(guān)的血漿microRNA，為胰腺癌患者的輔助診斷和預(yù)后判斷提供了多個(gè)候選分子標(biāo)志物。在腫瘤免疫及微環(huán)境基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，利用化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌模型，從分子和細(xì)胞水平闡釋了IL-17A/G-CSF Axis對(duì)于T細(xì)胞、MDSC和上皮細(xì)胞的調(diào)控作用，為探索慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系及慢性結(jié)腸炎促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展提供了新的思路，為結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的治療提供了新的分子靶點(diǎn)，在炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的早期診斷和干預(yù)治療中，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。
在腫瘤靶向治療研究領(lǐng)域，馬潔教授領(lǐng)銜構(gòu)建了靶向藥物載體技術(shù)平臺(tái)，研發(fā)出數(shù)種新型納米生物材料，可針對(duì)腫瘤藥物的特性，選擇適宜的材料，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳遞，為惡性腫瘤的靶向治療及基因治療，提供了載體技術(shù)指導(dǎo)原則及方法；同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)了某些納米材料能夠通過(guò)誘發(fā)體內(nèi)免疫應(yīng)答，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的功能；通過(guò)納米球的應(yīng)用，已研發(fā)出一種pH敏感型的結(jié)腸癌靶向藥物運(yùn)載系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠運(yùn)載油溶性化療藥，并將靜脈注射給藥改變?yōu)椴∪烁捉邮艿目诜o藥；研制了胰腺癌間質(zhì)化療新藥――非同步釋放吉西他濱微球緩釋劑，為胰腺癌治療提供了一種新的化療方法；針對(duì)卵巢癌構(gòu)建了微球包裹的抗CA125單鏈融合蛋白，該蛋白能激發(fā)極強(qiáng)的體液及細(xì)胞免疫，已成為臨床抗卵巢癌治療的候選疫苗之一。此部分成果獲得2011年北京市科學(xué)技術(shù)三等獎(jiǎng)、2012年華夏科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)及兩項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。
同時(shí)，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，該研究小組自2005年與日本國(guó)立癌癥研究院及美國(guó)斯坦福大學(xué)合作，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院開(kāi)展體細(xì)胞治療研究。通過(guò)研發(fā)新型過(guò)繼細(xì)胞免疫治療技術(shù)，改善了腫瘤患者的生存質(zhì)量，并延長(zhǎng)了生存期。相關(guān)成果以論文形式發(fā)表。該項(xiàng)目于2009年獲得國(guó)家藥監(jiān)局審批，進(jìn)入臨床治療實(shí)驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)室研究成果向臨床治療的轉(zhuǎn)化。在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，研發(fā)出PCL-g-PGMA/明膠復(fù)合材料和PCL-g-PDMAEMA/明膠復(fù)合材料，這是兩種具有高細(xì)胞吸附性的聚合物支架材料，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的兩次轉(zhuǎn)染，大大提高了基因轉(zhuǎn)染的效率，獲得兩項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。
研究課題成為
抗腫瘤新藥研發(fā)的趨勢(shì)
馬潔教授向記者強(qiáng)調(diào)了藥物載體的研究必要性：“由于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物存在靶器官藥物濃度低、療效不穩(wěn)定等不足之處，所以開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的新型靶向載體系統(tǒng)，改善藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特性，增加藥物定向富集到腫瘤部位甚至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，提高療效，降低毒副作用，是國(guó)家近年來(lái)重點(diǎn)扶持的研究領(lǐng)域之一?！?/p>
馬潔教授接著說(shuō)：“與抗腫瘤新藥的開(kāi)發(fā)相比，靶向載體的開(kāi)發(fā)還具有開(kāi)發(fā)周期短、難度及風(fēng)險(xiǎn)小、投資回報(bào)大等優(yōu)勢(shì)?？鼓[瘤藥物靶向載體技術(shù)平臺(tái)的建立不僅符合我國(guó)醫(yī)藥科技發(fā)展的戰(zhàn)略需求，也將對(duì)我國(guó)抗腫瘤靶向藥物及載體研究起到推動(dòng)作用。因此，我們根據(jù)藥物不同的理化特性和作用方式，選擇適宜的材料，建立了脂質(zhì)體、微球等不同類型的靶向藥物傳遞載體，并對(duì)影響載體性能的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，改進(jìn)了制備工藝，制備出具有高效、低毒、可控釋放等特性的理想藥物載體，并將之應(yīng)用于抗腫瘤的實(shí)際治療中，為靶向藥物載體的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。”
經(jīng)過(guò)多年努力，馬潔教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出多種載藥量高、靶向性強(qiáng)、藥物釋放速度可控、可適用于不同抗腫瘤藥物類型的化學(xué)類藥物載體，并對(duì)這些靶向制劑的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)如載體的穩(wěn)定性、包封率、藥物在腫瘤組織中持續(xù)的高濃度狀態(tài)等特性，進(jìn)行了優(yōu)化和改良。
脂質(zhì)體類藥物載體