倫理審查兒科臨床論文

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1方法

風(fēng)險級別以兒童和未成年人作為試驗對象是否有充足的依據(jù)，主要考察試驗期類別、試驗背景和目的來確定。設(shè)計“涉及兒童臨床試驗倫理審查工作表”，分別從是否有充足的合理的依據(jù)和論證、風(fēng)險級別、風(fēng)險控制措施、知情同意書幾個方面再次對15項臨床試驗項目進(jìn)行評估。

2結(jié)果

2．1風(fēng)險級別總體評價

2．1．1期類別。某院近年來兒科臨床試驗項目Ⅱ期5個、Ⅲ期8個、Ⅳ期項目2個。

2．1．2研究背景及目的。2個項目試驗?zāi)康氖歉膭┬?，在臨床上有多年使用歷史，更改劑型，降低不良反應(yīng);7個項目是進(jìn)口藥品注冊臨床試驗;3個項目是3．1類新藥(已在國外上市銷售且未在國內(nèi)上市銷售的藥品)臨床試驗:即已在國外上市，國內(nèi)尚無同類藥品上市的臨床試驗;3個項目已在國內(nèi)上市，更改說明書，或進(jìn)一步考察療效及安全性。

2．1．3倫理初始審查決定。12個項目是同意;2012年和2013年審查的項目中有3個是做必要修正后同意的。

2．1．4風(fēng)險級別。根據(jù)2．1．1、2．1．2和2．1．3可知:這15項臨床試驗用藥均有前期臨床驗證的基礎(chǔ)，風(fēng)險級別總體較低，風(fēng)險在可控的范圍內(nèi)，因此最終均通過了倫理審查。

2．2以兒童和未成年人作為試驗對象的理由和風(fēng)險最小化的考察15項臨床試驗均是兒童用藥，以兒童作為受試者有充分的理由;15項臨床試驗開展兒科試驗前均有充足的臨床前研究數(shù)據(jù)，如不是未成年人特發(fā)性疾病的已經(jīng)有成人臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。本中心兒科專業(yè)組研究團(tuán)隊成員水準(zhǔn)較高，主要研究者為科主任，研究者均為中高級職稱，研究護(hù)士由護(hù)士長牽頭。研究團(tuán)隊資質(zhì)符合要求，為臨床試驗的質(zhì)量提供了基本的保障。

3方案設(shè)計可優(yōu)化處探討

3．1安慰劑對照組

受試者權(quán)益保護(hù)15項臨床試驗中，有5項以安慰劑為對照，占所有項目的1/3，且近年來以安慰劑為對照的試驗項目比重逐漸增大。但安慰劑組的權(quán)益保護(hù)問題不容樂觀。所以在試驗方案中對安慰劑組受試者的權(quán)益保護(hù)存在可優(yōu)化處。安慰劑組的補(bǔ)償:由于安慰劑無藥理活性，受試者服用安慰劑其正常的治療必然受到影響，而受試者仍需花費時間、精力依從于方案要求進(jìn)行相應(yīng)的訪視。一般可以考慮在揭盲后給予合理的補(bǔ)償，提倡藥物補(bǔ)償。而80%的臨床試驗項目未提及安慰劑組受試者的補(bǔ)償問題。輔助用藥/可選擇的其他治療方法:某些疾病狀態(tài)下，受試者的病情可能暫時加重，需要使用緩解癥狀的藥物，一些設(shè)計比較周密的臨床試驗中，會免費提供部分緩解癥狀的藥物給予受試者;或者在方案中告知若病情加重，或出現(xiàn)不良反應(yīng)時的詳細(xì)的處理措施。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有20%的臨床試驗項目未寫明在病情加重時提供緩解用藥或提供詳細(xì)的處理措施。退出標(biāo)準(zhǔn)不完善:為觀察療效指標(biāo)，試驗往往會要求受試者禁止使用影響療效判斷的藥物。如“以安慰劑為對照，某糖漿治療急性上呼吸道感染、急性支氣管炎或急性肺炎所致咳嗽”的臨床試驗，治療咳嗽的相關(guān)藥物均為禁忌用藥。對于安慰劑組受試者，若咳嗽加重，有可能得不得及時的治療。為保護(hù)受試者，應(yīng)在“退出標(biāo)準(zhǔn)”中明確，“若咳嗽加重，需要藥物干預(yù)，應(yīng)及時安排受試者退出，接受及時的治療”。而方案中的退出標(biāo)準(zhǔn)較為模糊“研究者認(rèn)為受試者不適宜繼續(xù)參加研究的情況下，受試者需退出”，并未明確此條款。在本調(diào)研中，60%的項目方案未明確退出標(biāo)準(zhǔn)。

3．2優(yōu)化給藥方案

安全性低、不良反應(yīng)較嚴(yán)重的藥物使用應(yīng)嚴(yán)格把握藥物劑量，尤其嬰幼兒、兒童用藥，必要時需根據(jù)患者的年齡、體重設(shè)計給藥方案?！霸u價某糖漿消除或緩解兒童急性上呼吸道感染癥狀”的臨床試驗，由于該糖漿包含馬來酸氯苯那敏(有中樞抑制作用，過量會中毒)，方案中的給藥方法是所有2～6歲受試者5ml/次，每日3次;臨床上一般按體重給藥，給藥標(biāo)準(zhǔn)是:每公斤1mg/次。雖然試驗中的給藥方案更簡單易于操作，對于體重較輕的患兒，氯苯那敏的劑量可能偏大。

3．3優(yōu)化血液采集方案

由于兒童對疼痛和不適，對血的恐懼相對于成人更加敏感，在成人身上可輕易做到的操作，在兒童身上可能會造成更多的痛苦、心理壓力及不適。如“右布洛芬口服混懸液治療兒童感冒發(fā)熱的解熱療效及安全性臨床試驗”，入選1～12歲兒童，需在48小時內(nèi)抽血2次，且血液檢查項目包括“血常規(guī)、血生化、C－反應(yīng)蛋白等”，采血過于密集，采血量過大，對于低齡兒童易造成較大的不適和痛苦。建議可減少不必要的檢查，或者通過優(yōu)化檢測技術(shù)減少采血量。

4兒童的知情同意書調(diào)研結(jié)果

4．1知情同意書要素評價

根據(jù)“藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則”列出知情同意書審查要素表，共10項，具體如下:

①研究目的;

②試驗步驟;

③受試者參加試驗不需要承擔(dān)費用;

④可能的益處，包括研究對受試者本人的益處和研究對社會群體的益處;

⑤可能的風(fēng)險，包括使用試驗用藥物或器械帶來的不適和參加試驗本身可能的風(fēng)險;

⑥補(bǔ)償或賠償;

⑦受試者的權(quán)利告知(自愿、自由參加和退出、知情、同意);

⑧替代治療方案;

⑨保護(hù)受試者隱私和數(shù)據(jù)機(jī)密性的措施;

⑩指定聯(lián)系人和聯(lián)系方式。以這10個要素為標(biāo)準(zhǔn)，對15項臨床試驗的知情同意書的完整性的考察。15項臨床試驗知情同意書告知要素基本齊全，基本都符合“指導(dǎo)原則”對于知情告知的要求，但也存在下列問題:

①僅有2項在知情同意書中告知“備選治療”，只占了13．3%?！皞溥x治療”是知情同意書必備的告知要素，在倫理審查中卻往往容易忽略。原因可能是一些疾病不存在療效確切的治療方法，或者是否存在有效的治療措施在許多病種沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。但是臨床上常規(guī)處理方法應(yīng)該告知。告知“備選治療”其實是非常必要的，受試者了解了“備選治療”，就能更理性地看待自己參加臨床試驗是否符合自身的利益，從而能更好的維護(hù)自主選擇權(quán)利，尤其在安慰劑對照的試驗中，需要確保受試者知道“備選治療”，保證受試者自主權(quán)利的維護(hù)。

②有2份知情同意書對于損害賠償未明確告知受試者，“如果發(fā)生與試驗相關(guān)的損害，申辦者會按照中國法律進(jìn)行賠償”;

③有3份知情同意書未告知倫理委員會的聯(lián)系方式。

4．2知情同意的過程

藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則中對知情同意過程提出了明確的要求:對如何獲得知情同意有詳細(xì)的描述，包括明確由誰負(fù)責(zé)獲取知情同意，以及簽署知情同意書的規(guī)定;計劃納入不能表達(dá)知情同意者作為受試者時，利益充分正當(dāng)，對如何獲得知情同意或授權(quán)同意有詳細(xì)說明;在研究中聽取并答復(fù)受試者或其代表的疑問和意見的規(guī)定。15項知情同意書對于上述要求在知情同意書簽字頁基本有所體現(xiàn):

①明確告知受試者:“您有充足的時間考慮，可以隨時向醫(yī)生咨詢試驗相關(guān)的問題”;“參加試驗是自愿的”;“隨時可以退出，醫(yī)療權(quán)益不受影響”;均設(shè)有受試者簽字處和法定人簽字處;并提醒“您的孩子如能做出同意/不同意參加研究的決定時，應(yīng)尊重您孩子的意愿”。

②簽字頁均要求研究者簽字并留聯(lián)系方式。其中11個項目的知情同意書簽字頁處有研究者聲明:“我確認(rèn)已向受試者解釋了本試驗的詳細(xì)情況，研究可能的風(fēng)險和獲益，并且回答了受試者所有提問。他/她已經(jīng)閱讀并保留了一份簽署過的知情同意書副本。”然而，仍有4份知情同意書無上述研究者聲明的內(nèi)容。

4．3改進(jìn)知情同意書內(nèi)容及表達(dá)的建議

4．3．1提供未成年人版本的知情同意書。15項臨床試驗的知情同意書基本實現(xiàn)告知充分，語言基本符合一般大眾的理解水平，且均要求研究者在知情過程中聽取并答復(fù)受試者或其法定人的疑問和意見。然而，在15項臨床試驗中，有12項入選標(biāo)準(zhǔn)中包括了學(xué)齡兒童或青少年(年齡≥7歲)受試者，僅1個項目提供了兒童專用版本知情同意書，其余項目均只提供“法定人”版的知情同意書，不利于兒童充分的知情同意，此外，知情同意書還有在許多問題(具體分析見表3)。臨床試驗應(yīng)取得在兒童能力范圍內(nèi)的同意，一般學(xué)齡兒童(7～10歲)，青少年(11～16歲)已經(jīng)具備部分或完全的理解能力，應(yīng)在試驗之前獲得他們的同意，必要時可制作不同兒童版本和青少年版本的知情同意書。

4．3．2簡化試驗過程的介紹。15個項目中僅有1個項目的知情同意書的試驗過程以簡明的流程圖表示。臨床試驗過程對于無醫(yī)藥學(xué)背景的受試者來說往往過于專業(yè)，不易完全理解，試驗過程介紹不清楚，往往會影響受試者的依從性。一些方案設(shè)計中往往有簡明的流程圖提醒研究者每次訪視需要完成的事項，知情同意書可以參照制作更加簡明的流程圖，告知受試者訪視的基本過程和注意事項，對于提高受試者對試驗的理解和依從性可能會有事半功倍的效果。

4．3．3去除誘導(dǎo)性語言。有4個項目的知情同意書中存在誘導(dǎo)或廣告性用語，如“某藥治療某疾病比市場上同類藥品療效作用好，不良反應(yīng)輕，安全性良好”。作為未上市的藥品，上述描述是不合規(guī)范的。

4．3．4對專業(yè)術(shù)語增加標(biāo)注。知情同意書中常常會使用一些專業(yè)術(shù)語，如“隨機(jī)”“雙盲”“安慰劑”;“IL－4、IL－5”“IgE抗體”;“肝藥酶誘導(dǎo)劑、抑制劑”，“CYP3A”，“β2受體激動劑”等，共6個項目存在此類問題。使用專業(yè)術(shù)語有時不可避免，但專業(yè)術(shù)語應(yīng)該予以解釋說明，英文術(shù)語應(yīng)該給予中文注解，否則不利于受試者的理解和充分知情。

5總結(jié)

該院涉及兒童的臨床試驗風(fēng)險級別整體較低，研究者資質(zhì)合規(guī)，故受試者安全得到保障。然而，對于受試者，尤其是弱勢群體的兒童，應(yīng)在盡可能的程度上保護(hù)他們的權(quán)益，減小可能的風(fēng)險和不適。方案設(shè)計建議可以在以下幾方面進(jìn)一步優(yōu)化:安慰劑組受試者權(quán)益的保障;給藥劑量;血液采集等。近年來，關(guān)于安慰劑作為對照，得到越來越多的肯定，基本共識是:在風(fēng)險可控的前提下，安慰劑組不會帶來永久的、不可逆的傷害的前提下，可以允許使用安慰劑，但需有明確的自愿參加和退出的機(jī)制;應(yīng)明確告知;試驗風(fēng)險合理的補(bǔ)償?shù)?。倫理審查中，?yīng)重視安慰劑組受試者權(quán)益的保障，并著重考察:安慰劑治療是否會給受試者造成不可逆的傷害，是否會延誤治療;考慮到安慰劑組的風(fēng)險受益比，是否有針對安慰劑組的補(bǔ)償;在必要情況下，安慰劑組在試驗過程中，是否提供輔助用藥以緩解癥狀;是否有適當(dāng)?shù)耐顺鰴C(jī)制，保證安慰劑組在病情加重的情況下能及時退出，并接受適當(dāng)?shù)闹委?。兒童用藥劑量一直是兒科治療過程中重要而復(fù)雜的問題，常用的方法有按年齡、體重折算，美國醫(yī)藥協(xié)會藥劑委員會推薦按照體表面積折算。一般來說，藥物劑量應(yīng)該針對不同年齡段、不同的生長發(fā)育情況及個體差異進(jìn)行計算。在臨床試驗的環(huán)境下，雖然難以實現(xiàn)按照個體化給藥，但應(yīng)根據(jù)年齡、體重等進(jìn)行折算，尤其對于毒副作用可能比較大的藥物，更應(yīng)該嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計給藥劑量。對于知情同意書，倫理委員會應(yīng)重視對于“備選治療”的告知。知情同意過程中，應(yīng)確保研究者“詳細(xì)地解釋了試驗的相關(guān)信息及研究可能的風(fēng)險和獲益，回答了受試者所有提問。并給予受試者一份簽署過的知情同意書副本”;除了獲得監(jiān)護(hù)人的同意外，應(yīng)尊重兒童自己的意愿，以兒童能夠理解的方式告知試驗的相關(guān)信息，對于學(xué)齡兒童和青少年盡可能提供兒童/青少年版本的知情同意書。知情同意中對于試驗過程的介紹，應(yīng)盡可能簡潔明了，建議以流程圖的形式告知，使受試者一目了然。知情同意書中一些影響受試者的理解和判斷的誘導(dǎo)性語言，倫理委員會應(yīng)要求去除;專業(yè)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，應(yīng)要求給予解釋。

作者：段茹 陳嵐 賀晴 張志鵬 單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會 蘇州大學(xué)藥學(xué)院