冠脈介入治療循證醫(yī)學(xué)論文

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1氯吡格雷的作用機制

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶類抗血小板藥物，與第1代的噻氯吡啶相比，結(jié)構(gòu)上僅在側(cè)鏈多了1個羧甲基，但抗栓作用更強，不良反應(yīng)較少，目前在臨床上多已取代了噻氯吡啶。氯吡格雷屬于受體阻滯型抗血小板藥，為前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物能不可逆地拮抗血小板二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）受體中的P2Y12受體，即通過選擇性地抑制ADP與其血小板膜受體的結(jié)合，使與之耦聯(lián)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合點不能暴露，使纖維蛋白原無法與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合；并阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增；同時還可阻斷血小板激活后的級聯(lián)放大反應(yīng)，抑制非ADP激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集，從而多重不可逆地抑制血小板相互聚集。由于氯吡格雷抑制血小板聚集的作用是不可逆的，暴露于氯吡格雷的血小板在其整個生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)只能依賴新的血小板替代。還有資料提示氯吡格雷也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。早期資料提示，氯吡格雷可能具有抗炎、防止血管內(nèi)膜增厚的作用。目前關(guān)于氯吡格雷的作用機制和藥理作用的研究還在不斷深入。

2氯吡格雷用于PCI的證據(jù)

PCI患者采用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用方案已得到臨床標(biāo)準(zhǔn)化推薦，氯吡格雷用于PCI的證據(jù)文獻較多，早期meta分析就認為氯吡格雷能取代噻氯吡啶并與阿司匹林聯(lián)用作為PCI的標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療，分析結(jié)果顯示氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用較噻氯吡啶與阿司匹林聯(lián)用于PCI患者更能減少缺血事件和死亡率，而對于減少用藥30d的主要心血管不良事件發(fā)生率的效果，氯吡格雷也是不弱于噻氯吡啶，其中2篇文獻認為更優(yōu)；1篇文獻還提到藥物總的不良反應(yīng)和不耐受情況氯吡格雷要少于噻氯吡啶，僅其中的大出血事件是相當(dāng)?shù)摹?005年RubboliA等分析了阿司匹林聯(lián)合口服抗凝劑或噻吩并吡啶類藥物如氯吡格雷對于PCI患者的有效性和安全性：認為30d的死亡終點、心肌梗死、再次血管重建的不良事件發(fā)生率雙聯(lián)抗血小板治療組更低，2組支架內(nèi)血栓和大出血則沒有明顯差異，再次肯定了氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療在PCI患者中的作用。近年的研究主要為各種新的P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷的比較。BellemainAA等的meta分析發(fā)現(xiàn)氯吡格雷在減少所有原因PCI患者的死亡率、主要心臟不良事件和支架內(nèi)血栓方面不如新型P2Y12受體抑制劑，但大出血事件較少（僅ST段抬高型心肌梗死后的PCI患者在大出血方面兩者相當(dāng)）；PanditA等比較了坎格雷洛（cangrelor）與氯吡格雷對PCI患者的影響，發(fā)現(xiàn)2組PCI術(shù)后48h全因死亡、心肌梗死、大出血或致死性出血的發(fā)生沒有明顯差異，而支架內(nèi)血栓、Q波心肌梗死和缺血導(dǎo)致的血管重建發(fā)生率在坎格雷洛治療組較低?？偟膩碚f，這些分析反映了抗血小板治療藥物的不斷發(fā)展過程，越來越多的新型抗血小板藥物被應(yīng)用于臨床，不過分析中也發(fā)現(xiàn)它們之間的差別并不十分明顯，新一代藥物的優(yōu)勢微弱，加上可能存在的發(fā)表偏倚、新藥研究不夠完善，以及綜合考慮療效、安全性及成本效益等因素，可以認為氯吡格雷的研究和使用目前仍是抗血小板藥物中最廣泛的。同時，臨床也發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療的PCI患者仍存在血栓的風(fēng)險，而為了達到更好的抗栓治療效果，三聯(lián)抗栓治療被頻頻提及。大量meta分析比較了雙聯(lián)抗血小板藥物和西洛他唑組成的三聯(lián)抗栓治療與雙聯(lián)的差異，雖具體評價指標(biāo)不一（如有的認為三聯(lián)方案的心肌梗死再發(fā)和病死率較低，有的認為沒有差異），但多數(shù)認為在減少再狹窄率、增加術(shù)后最小腔內(nèi)直徑方面三聯(lián)方案較優(yōu)；多數(shù)認為三聯(lián)方案出血風(fēng)險增加，少數(shù)認為沒有差異。另外還有文獻比較了雙聯(lián)抗血小板藥物加與不加口服抗凝劑等（如華法林、替羅非班）的差異：均認為三聯(lián)抗栓治療有更好的主要心血管不良事件預(yù)防作用；全因死亡有報道明顯減少的，也有認為沒有差異的；多數(shù)認為大出血事件明顯增加，僅替羅非班組認為大出血事件2種方案沒有明顯差異。自2010年以來有多篇文獻都是探討PCI患者的三聯(lián)抗栓治療，涉及的研究多有重復(fù)，得出的結(jié)論稍有差異，不過多認為三聯(lián)抗栓于治療有一定的益處，但不良反應(yīng)也不容忽視，需謹慎。阿司匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療于PCI患者目前仍是“黃金搭檔”，其他治療方案多是對其的補充和調(diào)整。

3PCI患者氯吡格雷的合理應(yīng)用

關(guān)于PCI患者使用氯吡格雷的合適劑量、時機和療程，文獻也提供了相當(dāng)多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。首先是維持劑量方面，雖然關(guān)于療效的具體評價指標(biāo)和不良反應(yīng)上各文獻有所差異，不過在氯吡格雷維持劑量的選擇上，文獻多傾向于選擇高劑量維持更有益，只是具體劑量并沒有統(tǒng)一觀點。有2篇文獻比較氯吡格雷75mg常規(guī)劑量和150mg高劑量維持的差異：李典耕等的分析結(jié)果提示氯吡格雷150mg較75mg降低心腦血管事件發(fā)生率更明顯，并認為氯吡格雷對血小板的抑制作用呈時間和劑量依賴性，可以通過增加氯吡格雷的劑量加強血小板功能抑制，減少PCI術(shù)后心血管不良事件的風(fēng)險，且高劑量維持不增加嚴(yán)重出血和次要出血風(fēng)險；HaoPP等[26]的分析也認為氯吡格雷150mg聯(lián)合治療組的主要心血管不良事件、心肌梗死、靶血管血運重建、支架內(nèi)血栓及ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集較75mg組減少更明顯，但其認為高劑量氯吡格雷的出血風(fēng)險明顯增加，需權(quán)衡。2013年的2篇meta分析討論了未指明具體劑量的氯吡格雷高劑量維持（＞75mg）對PCI患者的影響：AradiD等認為氯吡格雷高劑量維持組的心血管死亡、支架內(nèi)血栓和心肌梗死發(fā)生率較常規(guī)劑量組減少更顯著，大出血發(fā)生率沒有明顯差異，并認為基于血小板活性測試的氯吡格雷強化治療的凈收益大小取決于支架內(nèi)血栓的風(fēng)險；ChenY等也認為氯吡格雷高劑量較常規(guī)劑量明顯減少某些心血管主要不良事件、支架內(nèi)血栓和靶血管血運重建，而心血管死亡和心肌梗死風(fēng)險、各種出血沒有明顯差別。SteinerS等則認為在療效和出血方面，氯吡格雷常規(guī)劑量和高劑量維持2種治療策略差異不大，僅在具體指標(biāo)上有小的區(qū)別，供患者有不同需要時選用。其次是在負荷劑量問題上，文獻基本上均認為采用負荷劑量更有益且支持高劑量負荷的采用。關(guān)于應(yīng)用負荷劑量的文獻證據(jù)也有很多。Bionai-ZoccaiGG等認為PCI患者氯吡格雷不采用負荷劑量時死亡率要高；這項研究涉及5個試驗共2962例患者，平均隨訪7.4個月；氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用時，若采用負荷劑量，則減少死亡率或非致死心肌梗死的療效不差于甚至好于噻氯吡啶與阿司匹林的聯(lián)用，但氯吡格雷不采用負荷劑量時則療效要差于噻氯吡啶聯(lián)合組，間接說明氯吡格雷負荷劑量的有益性?，F(xiàn)在的研究則主要集中在具體負荷劑量的大小上。LotrionteM等比較了氯吡格雷高劑量（＞300mg）負荷與標(biāo)準(zhǔn)劑量（300mg）負荷對于PCI患者的差異，涉及1567例患者（712例300mg，11例450mg，790例600mg，54例900mg），均為與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板；高劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量負荷明顯減少心因死亡和非致死心肌梗死，大出血和小出血2組沒有明顯差異，并認為高劑量負荷減少早期缺血事件更明顯。賈國偉和Siller-MatulaJM等比較了氯吡格雷600mg與300mg負荷對PCI的近期療效影響，meta分析結(jié)果顯示：與300mg組相比，600mg組可更多地減少PCI術(shù)（尤其是ACS患者）后近期總不良心血管事件（死亡、心肌梗死、緊急血運重建或再發(fā)缺血入院、支架內(nèi)血栓形成）尤其是心肌梗死的發(fā)生率；2組出血風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第三是是否采用預(yù)治療及預(yù)治療的時機。BellemainAA等比較了PCI患者氯吡格雷采用與不采用預(yù)治療的差別，提示在PCI之前進行包括負荷劑量的氯吡格雷預(yù)治療較沒有預(yù)治療的死亡率及大出血沒有差異，但主要心臟事件風(fēng)險有所降低。文章沒有提及預(yù)治療的具體時機，所有術(shù)前應(yīng)用的都被歸入預(yù)治療組。而2013年的1篇關(guān)于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑于PCI患者效果的分析認為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑對30d、6個月的死亡率降低作用不如氯吡格雷預(yù)治療策略，認為其僅為沒有采取氯吡格雷預(yù)治療時的替代，間接證實預(yù)治療的有效性。第四是治療的具體療程。沒有檢索到關(guān)于具體療程的詳細的meta分析文獻，不過有幾項大型研究比較了1、6、12甚至18個月的治療有效性，從獲益和出血風(fēng)險來看，6個月的維持治療可能是最合適的，而在歐洲進行的成本效益分析認為，只要條件允許，PCI術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療1年較阿司匹林單用或聯(lián)合治療30d相比，綜合獲益更多，支持雙聯(lián)抗血小板治療1年療程的方案。目前的觀念是以治療6、12個月為佳，12個月治療是指南推薦和臨床采用最多的方案。關(guān)于PCI患者氯吡格雷治療方案合適療程尤其是長期使用的進一步評估還需要更多證據(jù)支持。

4氯吡格雷與血小板活性評價

對血小板活性進行量化并與臨床預(yù)后相關(guān)聯(lián)對抗血小板治療具有一定的意義，為臨床提供了相應(yīng)的方法上的評估。有2篇文獻重點表述血小板活性測定與氯吡格雷于PCI患者療效關(guān)系的meta分析。BrarSS等[38]研究認為PCI患者血小板活性以P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12reactionunit，PRU，代表血小板殘余活性）為代表，PRU的測值以230為界能更好地預(yù)測死亡率、心肌梗死或支架內(nèi)血栓的發(fā)生，即PRU≥230與較高的死亡、心肌梗死、或支架內(nèi)血栓等終點事件發(fā)生率相關(guān)，并認為通過這一測值反映的血小板對治療的應(yīng)答與PCI術(shù)后長期的心血管事件相關(guān)聯(lián)。PanchalHB等分析了西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療于PCI患者血小板活性的影響，三聯(lián)方案能明顯減少ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集，明顯減低PRU，對P2Y12受體的抑制作用增強，并認為血小板活性更低與PCI術(shù)后血栓栓塞事件的減少相關(guān)。雖需要進一步證實，但從理論上可以認為：對于PCI患者甚至是冠心病患者，血小板活性測試指導(dǎo)抗血小板治療和臨床治療選藥具有一定的價值，而氯吡格雷確實可以降低血小板活性，間接證明其抗血小板的有效性。

5小結(jié)

目前證據(jù)表明對PCI患者采用氯吡格雷治療是有益的，并建議與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，必要時才謹慎使用三聯(lián)的方案，有條件或有需要時才采取其他新的抗血小板藥物替代標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)方案中的氯吡格雷；對于PCI患者，建議氯吡格雷采取預(yù)治療并給予負荷劑量，預(yù)治療的具體時機目前暫無定論，雖文獻表明高劑量負荷可能更有益，但考慮經(jīng)濟性及代謝差異等，目前國內(nèi)負荷劑量仍以300mg為主，一般患者不可能也沒有必要采取600mg以上的負荷劑量；多數(shù)認為高劑量維持有更好的療效，但關(guān)于死亡率、不良反應(yīng)等文獻結(jié)論不一，目前仍以75mg為標(biāo)準(zhǔn)劑量，高劑量還沒有獲得推廣；術(shù)后建議雙聯(lián)抗血小板治療最少6個月，一般1年為宜。進行血小板活性監(jiān)測或許是未來抗血小板治療方案評估的重要組成。在抗血小板治療領(lǐng)域，氯吡格雷已占有重要地位，目前主要是與阿司匹林聯(lián)用或作為替代，發(fā)揮強有力的抗血小板進而發(fā)揮抗血栓的作用。其自上市以來就備受關(guān)注，文獻資料繁雜，通過系統(tǒng)評價檢索及分析，以對其應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，進而為臨床治療選擇提供幫助是本文的期望。分析還發(fā)現(xiàn)：因為這些meta分析涉及的很多文獻來源可能重復(fù)，加上陽性結(jié)果更容易發(fā)表等因素，文獻的結(jié)論具有一定的局限性。而氯吡格雷的評價方面，也有很多質(zhì)疑的聲音，如有專家認為目前對氯吡格雷療效評價的試驗存在明顯的缺陷，其資料并不能證明氯吡格雷較阿司匹林更有效或是聯(lián)用方案較阿司匹林單用更有效，以前的一些成本效益分析也不太可靠。目前流行觀點認為在阿司匹林不能耐受的患者采用氯吡格雷替代不比阿司匹林與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用的策略更有益，側(cè)面否定了氯吡格雷單用的價值；加上目前臨床發(fā)現(xiàn)的氯吡格雷抵抗或低反應(yīng)性、代謝和相互作用的復(fù)雜性，都使氯吡格雷的合理使用非常困難，其有效性和安全性還需要長期深入的研究。

作者：劉英 張畢奎 單位：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部 益陽市中心醫(yī)院藥劑科 中南大學(xué)藥學(xué)院