細菌耐藥性醫(yī)學檢驗論文
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1．1產生滅活抗生素的各種酶類
1．1．1β-內酰胺酶(13-lactamase)β-內酰胺類抗生素都共同具有一個核心β-內酰胺環(huán)，其基本作用機制是與細菌的青霉素結合蛋白結合，從而抑制細菌細胞壁的合成。產生β-內酰胺酶是細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥的主要原因。迄今為止報道的β-內酰胺酶已超過300種，臨床常見的β-內酰胺酶有超J譜β-內酰胺酶、頭孢菌素酶(AmβC酶)和金屬酶。(1)超廣譜β-內酰胺酶(Extended—Sβectrumβ-1aeta—mase，ESBLs)：ESBLs是一類能夠水解青霉素類、頭孢菌素類及單環(huán)類抗生素的β-內酰胺酶，其活性能被某些β-內酰胺酶抑制劑(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑制。ESBLs主要由普通β-內酰胺酶基因(TEM-l、TEM-2和SHV-l等)突變而來，其耐藥性多由質粒介導。TEM型和SHV型ESBLs主要發(fā)現(xiàn)于肺炎克雷伯菌和大腸埃希茵，亦發(fā)現(xiàn)于變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和其他腸桿菌科細菌。國內近米隨著三代頭孢菌素的廣泛使用，產ESBLs菌的檢出率逐年增加。NCCLs規(guī)定，凡臨床分離的大腸埃希菌和克雷伯氏茵均應監(jiān)測是否為產ESBLs菌株；若產生，無論體外對青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南的藥敏結果如何，均應報告對青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南耐藥。因此，臨床遇到由ESBLs引起的感染時，建議首選含β-內酰胺酶抑制劑的復方抗生素制劑或亞胺培南；(2)頭孢菌素酶(AmβC酶)：通常將其分為由染色體介導產生的AmβCβ-內酰胺酶和山質粒介導產生的AmβCβ-內酰胺酶，前者山陰溝腸桿菌、銅綠假單胞茵等細菌產生，后者主要山太腸埃希菌和肺炎克雷伯產生。AmβC酶可作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素。而第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。該酶不能被β-內酰胺酶抑制劑所抑制。AmβCβ-內酰胺酶的產生有2種可能，其一在誘導劑存在時暫時高水平產生，當誘導劑不存在時，酶產量隨之下降，三代頭孢菌素、棒酸和碳青霉烯類抗生紊是誘導型AmβC酶的強誘導劑；其二染色體上控制酶表達的基因發(fā)生突變，導致AmβC酶持續(xù)穩(wěn)定高水平表達。實際上，所有的革蘭氏陰性菌都能產生染色體介導的AmβCβ-內酰胺酶，在多數(shù)情況下為低水平表達；在腸桿菌、構櫞酸桿菌、沙雷氏茁、銅綠假單胞菌種可高頻誘導產生，而四代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素不受其影響，可供臨床選用。含酶抑制劑的復方制劑不能用于治療產AmβC酶菌株的感染；(3)金屬酶(metalloβ-lactamase)：金屬β-內酰胺酶耐受β-內酰胺酶抑制劑且可水解幾乎所有β-內酰胺類抗生素(包括亞胺培南)。該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發(fā)現(xiàn)。金屬酶也可以水解碳青霉烯類和第四代頭孢菌素。金屬β．內酰胺酶有廣泛傳播的潛力，對幾乎所有的β-內酰胺類抗生素均具有水解活性，是目前所知的最強的β-內酰胺酶。
1．1．2氨基糖甙修飾酶(或鈍化酶)在細菌對氨基糖苷類抗生素產生耐藥的機制中，修飾酶介導的耐藥最為流行，酶促修飾的氨基糖菅類抗生素因不能與核糖體靶位作用。因而失去抗菌活性。修飾酶主要包括乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶。氨基糖苷類抗生素對非發(fā)酵菌、腸桿菌科及一些革蘭氏陽性球菌均有很好的抗菌活性，與β-內酰胺類抗生素聯(lián)用有協(xié)同抗茁作用。但由于以上耐藥機制的存在，細菌耐藥問題也日趨嚴重，應該引起我們的重視。
1．2改變藥物作用靶位
1．2．1青霉素結合蛋自(PBP)的改變導致的β-內酰胺類抗生素耐藥青霉素結合蛋自(PBP)的改變常導致下面兩種臨床重要的耐藥表型：(1)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methi~illin-resistantStaβhylococcusartleUS，MRSA)：MRSA耐藥分為固有耐藥和獲得性耐藥，固有耐藥是由染色體介導的。其耐藥性的產生是因為細菌產生一利I斗寺殊的青霉素結合蛋白PBP2a(或PBP2’)，與β．內酰胺類抗生素的親和力減低，從而導致細1封對內酰胺類抗生素耐藥。狀得性耐藥是由質粒介導的，細菌獲得耐藥基因后，產生大量β-內酰胺酶，而不是PBPs，使耐酶青霉素緩慢失活，表現(xiàn)出耐藥性。NCCLs規(guī)定，在MRSA檢測過程中，凡屬MRSA，不管其對其他β-內酰胺類抗生素MIC值或抑茵圈的大小，實驗室均應向臨床報告為對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和β-內酰胺類-酶抑制劑復合制劑耐藥。MRSA感染的治療是臨床十分棘手的問題之一，關鍵是其對多種抗生素具有多重耐藥性，萬古霉素是目前臨床上治療MRSA療效肯定的抗生素；(2)耐青霉素肺炎鏈球茵(PenicillinresistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)：ΒRSΒ的耐藥機制是肺炎鏈球菌的青霉素結合蛋白(PBP)發(fā)生改變，使其與青霉素的親和力減低。對于PRSP感染臨床治療推薦使用頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類(如司帕沙星)。若為PRSP嚴重感染則需應用萬古霉素或加用利福平。
1．2．2DNA拓撲異構酶的改變引起喹諾酮類抗生素耐藥喹諾酮類抗生素的作用機制主要是通過抑制DNA拓撲異構酶而抑制DNA的合成，從而發(fā)揮抑菌和殺菌作用。細菌DNA拓撲異構酶有I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，喹諾闌類抗生素的主要作用靶位是拓撲異構酶Ⅱ和拓撲異構酶IV。DNA拓撲異構酶的改變是細菌耐喹諾酮類抗生素的主要機制，其他耐喹諾酮類的機制還包括后面將要談到的細菌膜通透性改變和主動外排機制。
1．3細胞膜通透性屏障和抗生素主動外排泵細菌可以通過細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，形成一道有效屏障，使得抗生素無法進入細胞內，無法到達作用靶位而發(fā)揮抗菌效能。這類耐藥機制是非特異性的，主要見于革蘭氏陰性菌。另外細菌外膜上還存在著多種孔蛋白，它們可形成特異性通道(OprD)和非特異性通道(OprF)，作為營養(yǎng)物質和親水性抗生素的通道。細菌發(fā)生突變失去某種特異孔蛋白后即可導致細菌耐藥性。如銅綠假單胞苗特異性孔蛋自OprD2缺失即導致碳青霉烯類抗生素耐藥。另外一種導致細茵非特異性耐藥的機制是細茵主動外排泵的存在，可以將進入細茵體內的藥物泵觸膜外，從而逃避抗生素的作用。如銅綠假單胞菌的MexAB-OprM系統(tǒng)的主動外排作用，它是導致銅綠假單胞菌固有的多重耐藥性的重要因素之一。細菌的膜耐藥機制主要表現(xiàn)在銅綠假單胞菌的多藥耐藥性上。銅綠假單胞菌幾乎囊括了包括膜耐藥在內的所有細菌耐藥機制，其耐藥已成為當前感染治療中較為棘手的問題之一。
2細菌耐藥性的危害
自抗生素開始應用于臨床以來，使成千上萬感染患者獲得了新生，但隨著時間的推移，耐藥菌株的產生，當年奇特的抗菌效果越來越差，迫使人們不斷研制新的抗生素。然而，新的抗生素問世不久，耐藥菌株總是接踵而至，相繼產生，使其原有效果不斷降低，甚至全無，比如過去已經消滅，或基本上控制的一些傳染病又死灰復燃，成為威脅人類生命的殺手，肺結核的卷土重來就是一例，當年對結核桿菌等有奇效的抗生素幾乎無能為力，因此，細菌耐藥性的危害，至少可歸納為四點：(1)細菌耐藥性是導致臨床感染治療困難重重，甚至治療失敗的重要原因，且給患者帶來直接威脅。(2)細菌耐藥性迫使人們加大抗生素藥物的使用劑量，延長療程，以期獲得治療效果，如此，必然增加藥物對人體的不良反應，或形成二重感染，導致藥源性疾病增多。(3)細菌耐藥性使人體內、外環(huán)境中的病菌種類變得更多更復雜，對人類的健康形成新的更加嚴重的挑戰(zhàn)和威脅。(4)細菌耐藥性迫使人們花大量的人力、財力、時間去研制和開發(fā)新的抗菌藥物，必然造成巨大的資源浪費
3細菌耐藥的臨床治療對策
3．1抗生素使用的基本原則
3．1．1診斷為細菌性感染者，方有指征使用抗生素。根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實驗室檢查結果，初步診斷為細菌性感染者以及經病原檢查確診為細菌性感染者方有指征使用抗生素；由真菌、結核分枝；汗菌、非結核分枝桿、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及立部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征使用抗生素。缺乏糾tl菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，以及病毒性感染者，均無指征使用抗生素。
3．1．2盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選擇抗生素?？股氐倪x用原則上應根據(jù)細菌藥物敏感試驗(簡稱藥敏試驗)的結果而定。因此住院病人必須在開始抗菌治療之前先留取相應標本，送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原苗和藥敏結果。危重患者在術獲知病原菌及藥敏結果之前，可根據(jù)患者的情況猜測最可能的病原菌，并結合所在地區(qū)細菌耐藥狀況先給予抗生素經驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后再進行調整。
3．1．3按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥。
3．1．4抗生素治療方案應綜合患者病悄，病原菌種類及抗生素特點制訂(1)種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結果選用抗生素；(2)給藥劑量：按各種抗生素的治療劑量范圍給藥。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內膜炎等)和抗生素不易到達的部位的感染(如中樞神經系統(tǒng)感染等)，抗生素劑量宜較大；反之亦然；(3)給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗生素，不必采用靜脈或肌肉注射給藥。重癥感染、全身性感染忠者初始治療應靜脈給藥，以確保藥效，病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥?？股氐木植繎靡吮M量避免，因為皮膚粘膜局部應用抗生素后，很少被吸收，反易導致耐藥菌產生；(4)給藥次數(shù)：應根據(jù)抗生素的藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內酰胺類、紅霉素、克林霉素等除半衰期短者，應多次／d給藥；氪喹諾酮類、氨基苷類等可給藥1次／d；(5)療程：一般宜使用至體溫正常、癥狀消退后72~96h。但是，敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā)。
3．2抗生素的使用要分一、二、三線。NCCLs對于細菌藥物敏感試驗中的抗生素的選用，建議分為A、B、C三類，可作為一、二、三線藥物選剛的參考，臨床上應首先選用一線藥物，在一線藥物不敏感或使用72h不奏效的情況下，才應考慮二、三線藥物。一個地區(qū)抗生素的選用，要依據(jù)當?shù)刂虏【餍兄甑哪退幪?，及藥物的藥效特點來確定。
3．3抗生素的預防。使用不合理的預防使用是抗生素濫用的一個重要方面，預防性使用必須有明確的指征，為防止某種或某兩種病原的感染，有針對性地選用某種抗生素，常可得到預期的效果。而廣泛的預防任何可能發(fā)生的感染而使用抗生素，不但不能獲得預期效果，還可能引起耐藥菌株發(fā)展或其他不良后果。
3．4抗生素的聯(lián)合使用。單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥，僅在下列情況n寸有指征聯(lián)合用藥：(1)原因尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染；(2)單一抗生素不能控制的需氧及厭氧苗混合感染，兩種或兩種以上病原菌感染；(3)單一抗生素不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染；(4)需長程治療，但病原茵易對某些抗生素產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌?。?5)一般抗生素不易滲入感染立15位的感染，如結核性腦膜炎。聯(lián)合用藥時應注意：所聯(lián)合使用的抗生素各自均應有針對性，避免盲目組合。一般認為兩種抗茵機制不同的殺菌劑聯(lián)合應用可能出現(xiàn)增強作用；避免聯(lián)合使用毒性相同的抗生素；避免多種抗生素的合，一般聯(lián)合使用兩藥即可，不宜超過三種抗生素。
3．5建立健全規(guī)章制度，合理使用抗菌藥物。嚴格掌握使用抗菌藥物的適應癥，病毒感染不應采用抗菌藥物治療。對有適應癥的病人，藥物種類、用量及使用時間都要注意，能用窄譜的就不要用廣譜抗菌藥物，能用一種有效的就不必用多種。針對這些問題，各級醫(yī)院制定了如《抗菌藥物使用的管理要求》、《抗菌藥物的分級使用原則》、《聯(lián)合應用抗菌藥物的首選原則》、《聯(lián)合應用抗菌藥物的適應癥》等一系列政策來規(guī)范臨床對抗菌藥物的合理使用，以避免細菌耐藥性的產生。
3．6加強宣傳工作、合理使用消毒劑?，F(xiàn)在由于大量消毒劑的不合理使用，有的實驗室已經分離出了耐消毒劑的細菌?？梢灶A言，不久的將來，微生物對我們目前使用的一些消毒劑產生耐藥，而這些是由于我們人類濫用消毒劑的結果，而那時有一嚴峻的問題將擺在我們面前。