中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙研究

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1病因病機(jī)

《金匱要略》記載：“陽(yáng)微陰弦”，強(qiáng)調(diào)胸陽(yáng)不振、氣血痹阻是發(fā)病的先決條件，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，在前人的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展與創(chuàng)新，提出CMD的主要病機(jī)為心絡(luò)絀急、陽(yáng)虛絡(luò)瘀、肝郁氣滯幾大類。

1．1氣虛血澀，心絡(luò)絀急

吳以嶺提出“孫絡(luò)－微血管”的概念，認(rèn)為孫絡(luò)與微血管的結(jié)構(gòu)及功能極為相似［2］，孫絡(luò)絀急常表現(xiàn)為微血管的高度緊張狀態(tài)，引起血管痙攣，孫絡(luò)病變致使?fàn)I衛(wèi)不和，進(jìn)一步可發(fā)展為脈絡(luò)病變。張聰穎［3］認(rèn)為，CMD的病機(jī)主要在于氣虛血瘀，心絡(luò)絀急，因氣為血之帥，氣虛則血行無(wú)力，血液運(yùn)行不暢必滯留成瘀。另外，氣虛寒生，血遇寒則凝，不通則痛，并提倡以“絡(luò)病治心病”，建議中西醫(yī)互補(bǔ)治療CMD，可以發(fā)揮最大優(yōu)勢(shì)。

1．2陽(yáng)虛寒凝血瘀

劉寨華等［4］認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，心陽(yáng)逐漸衰退，陽(yáng)虛運(yùn)血無(wú)力，血滯為瘀，又因津血同源，津液失于陽(yáng)氣的溫化，聚集生痰，痰瘀互結(jié)，黏膩?zhàn)杞j(luò)，血流瘀滯，心肌缺血、缺氧時(shí)炎性物質(zhì)聚集，誘發(fā)心肌缺血后再灌注無(wú)復(fù)流，機(jī)制類似于此。桂枝茯苓肢囊具有溫陽(yáng)通脈、活血化瘀、利水消腫的作用，馬剛［5］通過研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓肢囊的藥理作用類似于他汀類降脂藥物，具有抗炎、防止血管內(nèi)皮損傷的功效，能夠有效防治冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生。

1．3肝郁氣滯

毛靜遠(yuǎn)［6］提出情志不遂是心臟X綜合征發(fā)生的要素，氣滯、痰濁、血瘀三個(gè)病理因素之間相互轉(zhuǎn)化，致使絡(luò)脈閉阻，進(jìn)而胸痛發(fā)作，其創(chuàng)立了理氣寬胸活血方藥，通過理氣化痰、活血化瘀的治法化解心中郁結(jié)，疏通心脈瘀阻，經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，理氣寬胸活血方劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療能有效改善患者心絞痛癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量。周歡等［7］從大氣怫郁角度解釋CMD，認(rèn)為其機(jī)制在于大氣郁結(jié)，難以運(yùn)轉(zhuǎn)至心絡(luò)，瘀血內(nèi)生，閉阻心脈，經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)（PCI）雖然通過物理學(xué)方法實(shí)現(xiàn)了罪犯血管再通，但未能改變疾病的病因、病機(jī)以及患者體質(zhì)，斑塊脫落或冠狀動(dòng)脈痙攣等因素均可造成冠脈微血管灌注受阻而出現(xiàn)再狹窄現(xiàn)象。

2辨證論治

中醫(yī)認(rèn)為CMD的發(fā)病機(jī)制具有本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，本虛以陽(yáng)虛、氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁為主，根據(jù)各時(shí)期CMD的病情變化，中醫(yī)利用同病異治的思想，確立了本病的主要治療原則為活血、通絡(luò)、散結(jié)、益氣、化痰、疏肝。

2．1益氣養(yǎng)陰，活血復(fù)脈

龍衛(wèi)平等［8］將因發(fā)作性胸痛住院的患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各30例，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服通補(bǔ)兼施的益心飲，結(jié)果顯示治療組有效提高了冠狀動(dòng)脈慢血流患者的運(yùn)動(dòng)耐董，改善胸痛癥狀及冠狀動(dòng)脈血流董。中藥方劑加味生脈飲取三七及人參為主藥，益氣活血，減少心肌耗氧董，增加細(xì)胞新陳代謝，聯(lián)合常規(guī)西藥，起到穩(wěn)定血脂、改善冠脈微循環(huán)的雙重作用，有效降低了心絞痛發(fā)作頻率及靜息心電圖下浮程度［9］。益心舒肢囊利用藥物的特殊藥理特性，從減少炎性因芋、抑制血小板聚集、降低血脂濃度等方面多靶點(diǎn)干預(yù)冠狀動(dòng)脈微血管，有效防止血栓形成［｜°］。

2．2搜風(fēng)通絡(luò)，破瘀散結(jié)

通心絡(luò)肢囊以蟲類藥物為主破血通絡(luò)，加用人參補(bǔ)氣，冰片芳香走竄，對(duì)于冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者心肌功能修復(fù)、微循環(huán)改善起到顯著作用［11］。對(duì)于PCI術(shù)后仍然出現(xiàn)胸悶、心痛癥狀的患者，周袁申等［12］認(rèn)為病因在于冠狀動(dòng)脈微血管狹窄，病機(jī)為絡(luò)脈瘀阻，瘀血阻滯，邪留難去，其善用蟲類藥物，意在利用其走竄善行之性以破血通絡(luò)，輔佐大黃通腑下氣，避免患者因結(jié)便費(fèi)力誘發(fā)心肌梗死，配合參芪等藥物益氣扶正，共奏破血行氣又不傷正之效。

2．3疏肝行氣，化痰祛瘀

王賢良等［13］通過向大鼠左心室注射月桂酸鈉法建立CMD大鼠模型，以理氣化痰活血方藥干預(yù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，結(jié)果顯示，該方劑能夠改善冠脈微血管內(nèi)皮功能，減少微血管血栓形成。心痛靈瓜號(hào)方以“肝氣通則心氣和”為指導(dǎo)，心痛治肝，臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明在血液流變學(xué)方面，該方具有明顯降血脂及改善血液黏度的作用，能夠有效控制血栓形成［14］。陳韋等［15］通過向大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素建立CMD模型，予化痰祛瘀顆粒灌胃干預(yù)大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化痰祛瘀顆粒改善CMD的機(jī)制與抑制一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素l（ET－l）釋放相關(guān)，說明該方劑有效抑制血小板活化，防止血管痙攣，甚至具有改善心肌超微結(jié)構(gòu)的功效。

2．4溫陽(yáng)通脈，散寒止痛

麝香保心丸中麝香及冰片具有擴(kuò)張冠脈的作用，牛黃及蟾蜍減輕炎癥反應(yīng)，臨床試驗(yàn)證明，單獨(dú)使用麝香保心丸與對(duì)照組聯(lián)合使用阿司匹林、辛伐他汀、硝酸酯類藥物相比，心臟X綜合征患者在癥狀及心電圖改善上療效相近［16］。通陽(yáng)寬胸顆粒側(cè)重于溫通心脈，通陽(yáng)化濁，在穩(wěn)固機(jī)體正氣的基礎(chǔ)上，去除痰瘀等邪氣干擾，調(diào)和陰陽(yáng)，與冠脈微循環(huán)的氧化與抗氧化作用相契合［2］。補(bǔ)腎活血顆粒通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善血管收縮的方式緩解CMD，該藥側(cè)重于補(bǔ)益腎氣，顧護(hù)陽(yáng)氣之本，對(duì)于絕經(jīng)后心絞痛患者療效甚佳［17］。

3基礎(chǔ)研究

參與CMD形成的細(xì)胞主要包括冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelialcells，ECs）、心肌細(xì)胞和微血管平滑肌細(xì)胞。但對(duì)于CMD的發(fā)生機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，主要研究集中在血小板聚集、氧化應(yīng)激、血液流變性、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)等方面。

3．1血小板聚集

在Ca2＋作用下，血管性假血友病因子（vWF）及內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的跨膜糖蛋白（TM）可與凝血酶特異性結(jié)合形成凝血酶復(fù)合物（APC），參與抗凝和促進(jìn)纖溶的過程，是CMD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一［18］。研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心顆粒可以降低家兔血液中vWF含量及TM－mRNA表達(dá)，具有保護(hù)微血管內(nèi)皮功能的作用［19］。NO／ET－1和前列腺素2（PGI2）／血栓素A2（TXA2）是由微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的兩對(duì)血管舒縮因子，當(dāng)NO／ET－1及PGI2／TXA2出現(xiàn)分泌平衡失調(diào)，微循環(huán)血液流速和心肌氧供需求將出現(xiàn)異常［m］，TXA2亦起到血管收縮作用，加速血小板凝聚。研究表明，心肌梗死后NO及PGI2分泌減少，ET－1及TXA2分泌增多［21］，參松養(yǎng)心顆?？娠@著提髙血漿中NO及PGE含量，降低ET4、TXA2水平，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成［｜9］。

3．2氣化應(yīng)激

3．2．1NRG－1／ErbB及PI3K／AKT信號(hào)通路神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白－l（NRG－l）與酪氨酸激酶受體（ErbB）結(jié)合構(gòu)成NRG－1／ErbB信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)活性，在心肌細(xì)胞受損時(shí)，NRG－1激活ErbB4／ErbB4同型二聚體誘導(dǎo)PI3K／AKT活化［22］，PI3K／AKT信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)氧自由基（R0S）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的產(chǎn)生進(jìn)而影響氧化應(yīng)激作用，保護(hù)心肌細(xì)胞免受由氧化負(fù)荷過大引起的細(xì)胞凋亡［23］，從而抑制CMD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制PI3K／AKT信號(hào)通路相關(guān)［24］。3．2．2冠脈微循環(huán)平滑肌細(xì)胞增殖再灌注損傷使細(xì)胞釋放大量活性氧簇R0S后激活MAPK，MAPK又進(jìn)一步激活核因子－kB，核因子－kB又可以促進(jìn)R0S的形成，從而促使冠狀動(dòng)脈微血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖和遷移。VSMC的病理性增殖合成大董的細(xì)胞外基質(zhì)，是形成CMD的一個(gè)主要原因。體外建立VSMC增殖模型，利用溫脈通藥物血清干預(yù)發(fā)現(xiàn)，溫脈通藥物呈劑量依賴性的抑制由血管緊張素n（AngII）誘導(dǎo)的VSMC增殖［25］。3．2．3MAPK－GSK3p－mPTP信號(hào)通路MAPK－GSK3p－mPTP是引起內(nèi)皮細(xì)胞舒縮功能障礙的通路之一，血脂異常情況下，細(xì)胞外信號(hào)誘導(dǎo)促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的亞型蛋白激酶（ERK）活性衰退，線粒體mPTP的上游信號(hào)（GSK3P）被激活，繼而mPTP被激活［2M，mPTP作為調(diào)控線粒體功能的一個(gè)重要開關(guān)［24］，其開放會(huì)引起線粒體腫脹，三磷酸腺苷（ATP）生成不足，以致冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡［27］，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)發(fā)生障礙。

3．3血液流變性

現(xiàn)代研究表明，心肌微循環(huán)障礙時(shí)冠狀血管阻力減低而非增加，血流灌注非但不減少，反而充血，稱為缺血再灌注引起的反應(yīng)性充血，同時(shí)心肌微循環(huán)中可能還會(huì)出現(xiàn)不同部位的微血管血流再分布現(xiàn)象，即毛細(xì)血管被“盜血”。臨床上常使用冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）評(píng)價(jià)微循環(huán)功能，其獨(dú)立于心外膜系統(tǒng)且不受血流動(dòng)力學(xué)影響，具有重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，益心飲能夠明顯降低冠脈慢血流患者ST段壓低時(shí)間及冠脈血流記幀數(shù)，有效改善CMD的血液流變功能t8］。

3．4微血管內(nèi)皮功能

正常的微血管內(nèi)皮功能是維持冠脈微血管系統(tǒng)穗態(tài)的前提，若微血管內(nèi)皮功能受損，則會(huì)出現(xiàn)血管異常收縮、血栓形成等現(xiàn)象。3．4．1微血管收縮NO與ET－1是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一對(duì)重要的血管收縮因子，對(duì)維持血管張力起到關(guān)鍵作用，內(nèi)皮膜穴樣內(nèi)陷（caveolae）中的蛋白（caveo－lin－1）可以調(diào)節(jié)一氧化氮合成酶（eNOS）去棕櫚酸化及磷酸化，從而調(diào)節(jié)血管舒張因子NO的生成［28］，起到保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。谷萬(wàn)里［29］通過實(shí)驗(yàn)研究caveolae—caveolin調(diào)節(jié)NO的作用通路證明，大蒜素中等劑量組可以明顯著降低caveolin－1的生成，最終改善寒凝血瘀型大鼠心臟微循環(huán)功能，防止CMD的發(fā)生。桂枝茯苓肢囊具有解除平滑肌痙攣的作用，或許與其有效成分桂皮醛、芍藥苷影響內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放NOJET－1有關(guān)［5］。3．4．2微血管新生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通過與特異性受體結(jié)合，促進(jìn)冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，促使新生血管生成，有利于側(cè)支循環(huán)的建立［3°］，并能夠改善內(nèi)皮依賴性舒縮功能，減少CMD的發(fā)生。徐丹萍等［31］通過結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈建立心肌梗死模型研究發(fā)現(xiàn)，參術(shù)冠心顆粒中、高劑董對(duì)于手術(shù)后大鼠VEGF的蛋白表達(dá)具有促進(jìn)作用，說明參術(shù)冠心顆粒改善冠脈微循環(huán)狀態(tài)的機(jī)制可能與促進(jìn)VEGF表達(dá)有關(guān)。

3．S炎性因素

炎性反應(yīng)參與微循環(huán)障礙的病理過程，炎癥細(xì)胞大量聚集于內(nèi)皮下組織，釋放蛋白酶及氧自由基等，可直接造成組織細(xì)胞的進(jìn)一步受損，增加微血管的通透性；微動(dòng)脈對(duì)內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)的反應(yīng)性減弱及血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性增強(qiáng)。微循環(huán)的炎性反應(yīng)可能引起細(xì)胞組織缺氧和氣體交換障礙，而缺氧又可誘發(fā)某些內(nèi)皮因子改變，進(jìn)一步損傷機(jī)體，形成惡性循環(huán)。超敏C反應(yīng)蛋白是一種急性時(shí)相蛋白，由白細(xì)胞介素＞6（IL＞6）刺激肝細(xì)胞合成，在炎癥及組織損傷時(shí)可促進(jìn)其產(chǎn)生，是所有炎癥和血脂標(biāo)記物中最有價(jià)值的心血管危險(xiǎn)和強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。李成林等［M］將82例冠心病患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予益氣活血通絡(luò)方，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療組對(duì)于減少超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素1P更有優(yōu)勢(shì)。

4小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)對(duì)于CMD發(fā)病的不同時(shí)期采用辨證論治的方法，治療原則并不拘泥于活血化振，而是通過整體調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，標(biāo)本同治，以改善癥狀，調(diào)節(jié)體質(zhì)，提高生活質(zhì)量為目的，臨床療效顯著。同時(shí)中醫(yī)藥還具有不良反應(yīng)小、簡(jiǎn)便驗(yàn)廉的優(yōu)勢(shì)，值得臨床上推廣使用。目前對(duì)于中醫(yī)藥治療CMD的研究雖已取得一定進(jìn)展，但國(guó)內(nèi)的臨床類研究仍缺少嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，存在文獻(xiàn)質(zhì)量偏低的問題，實(shí)驗(yàn)研究對(duì)于CMD機(jī)制解答相對(duì)表淺，多局限于對(duì)內(nèi)皮因子、炎性因子、凋亡機(jī)制等經(jīng)典機(jī)制的研究，且各因子及通路之間關(guān)聯(lián)性尚欠清晰，缺乏創(chuàng)新性，有關(guān)中藥有效成分的研究較少。因此應(yīng)針對(duì)上述不足，以后應(yīng)利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的療效，同時(shí)深入研究中醫(yī)藥治療CMD的作用機(jī)制及有效成分，以期為中醫(yī)藥治療CMD提供更加客觀的證據(jù)。

作者：趙夢(mèng)瑜 王凱 趙留莊 單位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院