耶氏肺孢子蟲肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

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摘要：目的探討肺部感染耶氏肺孢子蟲患者的治療方案及臨床藥師在感染治療中的作用。方法臨床藥師參與1例肝移植術(shù)后腎功能不全患者感染耶氏肺孢子蟲肺炎的治療經(jīng)過，同時(shí)查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)耶氏肺孢子蟲感染的臨床表現(xiàn)、治療方法進(jìn)行分析。結(jié)果醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者感染得到控制，病情好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論對(duì)于移植患者應(yīng)早期識(shí)別耶氏肺孢子蟲感染，輕度腎功能不全的患者可以考慮使用低劑量復(fù)方新諾明聯(lián)合卡泊芬凈治療耶氏肺孢子蟲肺炎。

關(guān)鍵詞：感染；耶氏肺孢子蟲肺炎；復(fù)方新諾明；卡泊芬凈

1病例概況

患者，男，49歲，身高165cm，體質(zhì)量62kg。因“肝移植術(shù)后2月余，發(fā)熱伴咳嗽咳痰3d”收入肝膽外科?；颊哂?017年7月4日因“乙肝標(biāo)記物陽性21年，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)1月”行同種異體肝移植，治療18d后，恢復(fù)順利出院。出院后按照肝移植隨訪計(jì)劃隨訪，出院后采用他克莫司膠囊1.5mgbid聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750mgbid兩聯(lián)抗排斥。隨訪期間肝功能未見明顯異常，腎功能輕微下降?；颊哂?017年9月25日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)37.8℃，同時(shí)合并咳嗽咳痰，伴呼吸困難，且呈進(jìn)行性加重。既往行2次肝臟腫瘤射頻消融術(shù)，1次肝移植手術(shù)，無高血壓、結(jié)核病史。否認(rèn)食物藥物過敏史，入院時(shí)神志清楚，精神稍差，急性病面容，查體：體溫36.1℃，心率每分鐘99次，呼吸每分鐘20次，血壓124/79mmHg，實(shí)驗(yàn)室檢查(入院當(dāng)天門診結(jié)果)示，入院前轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素未見明顯升高，PCT：0.10ng•mL1，血肌酐：121.3μmol•L1，血常規(guī)大致正常。胸部CT提示(入院當(dāng)天門診結(jié)果)：移植術(shù)后表現(xiàn)；②脾大；③左下肺肺大皰，雙肺散在纖維灶，雙肺毛玻璃樣改變。入院診斷：①肺部感染；②肝移植術(shù)后。

2治療過程

入院第1日：患者入院后立即給予面罩吸氧，心電監(jiān)護(hù)，動(dòng)脈血?dú)夥治龅葘?shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查。由于CT提示雙肺彌漫性密度增高的呈均勻的毛玻璃樣改變，同時(shí)合并雙肺間質(zhì)增粗，臨床并不常見，遂請(qǐng)影像科、臨床藥師會(huì)診。影像科結(jié)合胸部CT會(huì)診后考慮為PJP。臨床藥師會(huì)診，建議立即完善纖維支氣管鏡，G試驗(yàn)。但患者拒絕行纖維支氣管鏡，無法確診PJP?？紤]患者目前血常規(guī)、PCT大致正常，患者目前主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰、發(fā)熱和持續(xù)性的呼吸困難，結(jié)合患者之前有肝移植手術(shù)史，臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)與病史均支持診斷為PJP[1]。由于PJP病情有可能出現(xiàn)快速的變化，延遲給藥可能造成預(yù)后不佳，建議立即給與卡泊芬凈聯(lián)和復(fù)方新諾明治療。劑量為復(fù)方新諾明1片[含磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)400mg；甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)80mg]，口服，qid[2]，聯(lián)合卡泊芬凈首次劑量70mg，之后維持劑量50mg，靜脈滴注，qd，同時(shí)輔以碳酸氫鈉片堿化尿液，臨床采納。入院第2日：患者仍訴咳嗽咳痰，未再次發(fā)熱，呼吸困難明顯減輕。實(shí)驗(yàn)室檢查示，真菌D-葡聚糖：44.75pg•mL1(參考值：0~60pg•mL1)，血肌酐：128.8μmol•L1，總蛋白：69.70g•L1，白蛋白：40.10g•L1，CD4+：304•μL1，他克莫司血藥濃度3.4ng•mL1。血常規(guī)、肝功能指標(biāo)大致正常。入院第5日：患者訴咳嗽咳痰仍有，無發(fā)熱，無胸悶憋喘。實(shí)驗(yàn)室檢查示，血肌酐：168.0μmol•L1，估算肌酐清除率為41.23mL•min1，他克莫司血藥濃度2.9ng•mL1。臨床醫(yī)師因患者血肌酐升高再次邀請(qǐng)臨床藥師參與藥物調(diào)整。患者血肌酐較前明顯升高，不排除與甲氧芐啶使腎小管的肌酐分泌減少，導(dǎo)致血肌酐增加相關(guān)[3]。建議繼續(xù)使用當(dāng)前抗感染治療方案?；颊吣壳疤幱诟我浦驳男g(shù)后3個(gè)月內(nèi)，仍有急性排斥的風(fēng)險(xiǎn)，該次復(fù)查他克莫司的血藥濃度較低，距離目標(biāo)濃度較遠(yuǎn)，建議調(diào)整他克莫司膠囊的劑量為2.0mgbid，臨床醫(yī)師采納。入院第8日：患者咳嗽咳痰癥狀消失，復(fù)查胸腹部CT提示雙肺毛玻璃改變較前明顯好轉(zhuǎn)，血肌酐151.5μmol•L1，他克莫司血藥濃度4.5ng•mL1，肝功能指標(biāo)未見明顯異常。患者癥狀體征趨于正常，生命體征平穩(wěn)，CT提示肺內(nèi)病灶基本吸收，準(zhǔn)予出院。臨床醫(yī)師因出院帶藥方案再次邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師建議出院后繼續(xù)口服復(fù)方新諾明達(dá)3周，3周后根據(jù)隨訪結(jié)果完善下一步的用藥計(jì)劃，臨床醫(yī)師采納。3周后復(fù)查CT提示雙肺毛玻璃樣改變消失，復(fù)查血肌酐為143.4μmol•L1，停用復(fù)方新諾明。3月后，隨訪效果滿意，復(fù)查血肌酐為118.2μmol•L1。

3文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及討論

3.1PJP的臨床表現(xiàn)

耶氏肺孢子蟲曾被歸為原蟲生物，如今根據(jù)核糖體RNA和其他序列的同源性、細(xì)胞壁的構(gòu)成以及關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是子囊真菌[4-5]。多項(xiàng)動(dòng)物研究和人體研究表明耶氏肺孢子蟲經(jīng)空氣途徑傳播。免疫正常的患者可能存在無癥狀的肺部定植，可作為儲(chǔ)存宿主將耶氏肺孢子蟲傳播給免疫受損的宿主[6]。耶氏肺孢子蟲幾乎只存在于肺泡細(xì)胞中，其與肺泡上皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞之間的相互作用，啟動(dòng)了肺孢子蟲和肺細(xì)胞兩者的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]。PJP的特征表現(xiàn)為在數(shù)日至數(shù)周內(nèi)進(jìn)展的發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難[8]。高分辨率CT中發(fā)現(xiàn)斑片狀或結(jié)節(jié)狀毛玻璃衰減可作為PJP的提示[9]。應(yīng)盡可能獲取得支氣管肺泡灌洗液來進(jìn)行確定性診斷。不能獲得呼吸道樣本時(shí)，可根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)、臨床表現(xiàn)以及β-D葡聚糖作為參考開始治療。本例患者因肝臟移植手術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難以及CT提示肺部彌漫性毛玻璃樣改變，臨床擬診PJP。

3.2PJP的治療

復(fù)方新諾明為治療PJP的一線推薦藥物，是由SMZ與TMP組成的復(fù)方制劑。本例患者使用的規(guī)格為單倍強(qiáng)度口服片劑，每片含SMZ400mg，TMP80mg。對(duì)于腎功能正常的患者治療PJP的復(fù)方新諾明的給藥劑量以TMP成分記：15~20mg•kg1•d1，分3次或4次口服[10]。SMZ在肝臟發(fā)生乙酰化后與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿液排泄，其中50%的藥物在前24h內(nèi)消除。TMP則主要以原型經(jīng)尿液排泄。腎功能受損會(huì)導(dǎo)致SMZ與TMP的半衰期延長。對(duì)于肌酐清除率<15mL•min1的患者，因?yàn)榇嬖谒幬镄罘e的風(fēng)險(xiǎn)，美國FDA不推薦使用復(fù)方新諾明[11]?；凇稛岵?2016)》的推薦，可以看出，對(duì)于肌酐清除率>30mL•min1的患者，使用的復(fù)方新諾明的劑量基本一致，均為5~20mg•kg1•d1，分次給藥。本例患者的肌酐清除率波動(dòng)于41~57mL•min1，對(duì)于低限使用復(fù)方新諾明能夠較好地耐受。耶氏肺孢子蟲的細(xì)胞壁中含有β-1,3葡聚糖結(jié)構(gòu)。2013年Linke等[12]研究發(fā)現(xiàn)使用β-1,3-D-葡聚糖合酶抑制劑，阿尼芬凈治療PJP，可以導(dǎo)致耶氏肺孢子蟲包囊體枯竭，提示棘白菌素類藥物可以抑制耶氏肺孢子蟲的生長。雖然目前各大指南中還未對(duì)卡泊芬凈治療PJP提出明確的推薦，但近年來國內(nèi)外已有多項(xiàng)報(bào)道應(yīng)用卡泊芬凈治療PJP成功的案例。Li等[13]報(bào)道了3例使用卡泊芬凈和克林霉素治療PJP的患者，對(duì)于復(fù)方新諾明不耐受的患者，可以考慮使用。Tu等[14]報(bào)道了3例使用低劑量復(fù)方新諾明聯(lián)合卡泊芬凈治療PJP的案例。倪培文等[15]報(bào)道，1例急性紅白血病并發(fā)PJP的患者因腎功能不全無法使用大劑量的復(fù)方新諾明時(shí)，采取低劑量復(fù)方新諾明聯(lián)合使用卡泊芬凈治療，取得滿意的效果。劉海霞等[16]的觀察研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方新諾明聯(lián)合卡泊芬凈治療非免疫缺陷病毒感染者耶氏肺孢子菌肺炎的療效好于單用復(fù)方新諾明。可以看出應(yīng)用卡泊芬凈治療PJP具有一定的價(jià)值。有回顧性研究指出，非HIV患者對(duì)于復(fù)方新諾明的耐受性較好，其常見的不良反應(yīng)有胃腸道不良反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)，腎功能損害少見。然而對(duì)于非嚴(yán)重不良反應(yīng)，常可以通過減量或者停藥處理[17]。本例患者使用的復(fù)方新諾明劑量較低，由于未能找到本地耶氏肺孢子蟲的耐藥情況,因此建議聯(lián)合卡泊芬凈治療。復(fù)方新諾明制劑中SMZ的乙酰代謝物溶解度低，易引起結(jié)晶尿，應(yīng)適度增加飲水量，同時(shí)加服碳酸氫鈉片，堿化尿液，促進(jìn)藥物排泄，并持續(xù)關(guān)注是否有皮疹和瘙癢發(fā)生。療程方面參考《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療(第二版)》和美國移植協(xié)會(huì)對(duì)于實(shí)體器官移植的患者，推薦療程至少14d，對(duì)于嚴(yán)重患者，建議追加至21d。若有必要繼續(xù)院外口服復(fù)方新諾明預(yù)防PJP[18-19]。肌酐在生理性pH范圍內(nèi)是有機(jī)陽離子，由有機(jī)陽離子分泌泵分泌，該泵可被其他有機(jī)陽離子抑制，干擾肌酐分泌而導(dǎo)致血肌酐自限性、暫時(shí)性升高35~44μmol•L1，但不改變真實(shí)肌酐清除率，TMP就是常見有機(jī)陽離子[20]?；颊咄Ｓ脧?fù)方新諾明后，血肌酐下降明顯，提示住院期間的血肌酐升高與TMP導(dǎo)致的假性血肌酐升高相關(guān)。

3.3復(fù)方新諾明對(duì)于肝功能的影響

磺胺類藥物對(duì)于肝臟的損傷是特異性的，可以表現(xiàn)為膽汁淤積與肝細(xì)胞型損傷，最常見的為混合型損傷。其中典型的臨床表現(xiàn)常伴隨有超敏癥狀，如皮疹、發(fā)燒、關(guān)節(jié)疼痛、淋巴細(xì)胞增多癥等。磺胺類藥物的肝損傷常認(rèn)為是超敏反應(yīng)的一部分，大多表現(xiàn)為輕至中度的自限性損傷。引起的藥物性肝損害程度與服藥時(shí)間、藥物劑量密切相關(guān)，服藥時(shí)間越長、藥物劑量越大，肝臟損害程度越嚴(yán)重[21-22]?；颊呷朐呵埃D(zhuǎn)氨酶和膽紅素大致正常，臨床醫(yī)師考慮到抗感染方案中復(fù)方新諾明有潛在的肝臟毒性，擬采用肝病輔助用藥預(yù)防肝功能損害。由于患者在肝移植術(shù)后的門診隨訪中多次復(fù)查，均未見轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的升高。同時(shí)目前采用低限使用復(fù)方新諾明，損傷肝功能的可能性較小，臨床藥師建議暫不必加用肝病輔助用藥。臨床采納，治療中后期未出現(xiàn)肝功能的指標(biāo)的異常。

3.4藥物相互作用

雖然卡泊芬凈不是P-糖蛋白藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，也不是細(xì)胞色素P450代謝的顯著抑制劑或者誘導(dǎo)劑，但有報(bào)道顯示卡泊芬凈能夠使他克莫司的血藥濃度下降約20%。患者于入院第5天復(fù)查他克莫司濃度較前下降。根據(jù)《他克莫司在臨床肝移植中的應(yīng)用指南(2015)》，建議肝移植術(shù)后3個(gè)月他克莫司的目標(biāo)濃度為7~11ng•mL1[23]。目前肝功能大致正常，也無移植區(qū)域的疼痛和發(fā)熱，提示患者目前出現(xiàn)急性排斥的風(fēng)險(xiǎn)較小，但距離目標(biāo)濃度較遠(yuǎn)。臨床藥師建議緩慢加量，逐步調(diào)整至目標(biāo)濃度附近，過程中持續(xù)關(guān)注血壓、血糖、腎功能?；颊咧委熯^程中未出現(xiàn)排斥反應(yīng)，治療效果滿意。

4總結(jié)

臨床藥師關(guān)注移植患者出現(xiàn)肺部的感染時(shí)，需要警惕耶氏肺孢子蟲的可能。PJP發(fā)展迅速，病死率高，可以考慮使用復(fù)方新諾明聯(lián)合卡泊芬凈治療。藥學(xué)監(jiān)護(hù)移植患者時(shí)，需仔細(xì)了解患者的肝腎功能和藥物治療史以及過敏史，注意防范藥物的不良反應(yīng)，防止?jié)撛谟泻Φ乃幬锵嗷プ饔?，積極提升自身藥學(xué)服務(wù)能力，促進(jìn)安全合理用藥。

作者：楊戈 江灝 李薇 何菊英 單位：陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部