中醫(yī)藥防治糖尿病及并發(fā)癥策略

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1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念

美國國家科學(xué)院于2011年的“Towardprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease”報(bào)告中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一新型醫(yī)療模式。2015年美國總統(tǒng)奧巴馬正式提出“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”（PrecisionMedicineInitiative）得到全球關(guān)注，我國也將精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃列為國家2017年重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)之一開展實(shí)施。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及循證證據(jù)為前提，超越既往醫(yī)學(xué)模式，以患者為中心，以分子生物學(xué)特征和理化指標(biāo)為基礎(chǔ)，運(yùn)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、腸道菌群及分子影像技術(shù)、計(jì)算生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)，結(jié)合社會(huì)環(huán)境及生活方式，精確尋找患者致病潛在因素及治療靶點(diǎn)，對疾病不同狀態(tài)和病程進(jìn)行精確分類并“靶向處理”，為每個(gè)人提供標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)性化的精確防治方案[1]，形成“院前精準(zhǔn)預(yù)防、院內(nèi)精準(zhǔn)診治、院后精準(zhǔn)康復(fù)管理”為一體的新型醫(yī)療模式[2]；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢和必然方向。

2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥的相關(guān)性探討

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精髓與中醫(yī)學(xué)實(shí)質(zhì)高度契合。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體具有個(gè)體差異性及群體趨同性，先天遺傳背景決定相對穩(wěn)定的體質(zhì)基礎(chǔ)，后天生活起居方式、心理、環(huán)境、社會(huì)等因素決定體質(zhì)的動(dòng)態(tài)可變性，強(qiáng)調(diào)個(gè)體體質(zhì)與疾病本身的病理演變規(guī)律共同決定疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[3]，如同精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念中“基因、環(huán)境、生活方式”三大關(guān)鍵因素；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出對疾病不同階段進(jìn)行精確分期，近似于中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“辨證”；個(gè)體化精準(zhǔn)治療與“同病異治”“以人為本”理念不謀而合；“未病先防”即是精準(zhǔn)預(yù)防早期干預(yù)的高度概括。

3中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的精準(zhǔn)醫(yī)療策略

奧巴馬在報(bào)告中僅以癌癥及糖尿病作為多基因疾病典型代表討論精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，而糖尿病作為慢性代謝性疾病，其防治策略不同于癌癥。中醫(yī)學(xué)“治未病”思想包括未病先防、既病防變、病愈防復(fù)，這一理念貫穿糖尿病前期—糖尿病期—并發(fā)癥期防治全程?；凇爸挝床　薄氨孀C論治”思想及“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念，我們提出中醫(yī)藥精準(zhǔn)健康管理方案，即涵蓋精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診治、精準(zhǔn)康復(fù)、精準(zhǔn)健康教育四個(gè)層次的精準(zhǔn)干預(yù)策略，使患者最大程度獲益。

3.1精準(zhǔn)預(yù)防

通過運(yùn)用體質(zhì)量表、檢測基因譜及體質(zhì)代謝標(biāo)志物等方式進(jìn)行糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，確定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，并進(jìn)行體質(zhì)調(diào)理、膳食管理、情志調(diào)攝等個(gè)體化調(diào)養(yǎng)，從而實(shí)現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)預(yù)防。精準(zhǔn)“治未病”重在“治將病”，確定高危風(fēng)險(xiǎn)人群并實(shí)現(xiàn)靶向預(yù)防即為“將病先防”。該階段目標(biāo)人群為罹患糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)健康人群和存在空腹血糖受損、糖耐量減低的糖尿病前期患者，因該階段具有可逆轉(zhuǎn)性，有望減少糖尿病患病率，故此期的健康管理最有價(jià)值。國家973計(jì)劃“基于因人制宜思想的中醫(yī)體質(zhì)理論基礎(chǔ)研究”指出人可分為九種體質(zhì)，而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)與糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，此結(jié)論得到流行病學(xué)和分子生物學(xué)的支撐。痰濕體質(zhì)人群存在胰島素抵抗、脂肪酸延伸信號通路激活狀態(tài)[3-4]，其血糖及胰島素水平普遍高于非痰濕體質(zhì)人群[5]。而王琦[3]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用化痰祛濕方提前干預(yù)痰濕體質(zhì)人群可有效改善胰島素敏感性指標(biāo)；說明根據(jù)體質(zhì)“因人制宜”是有效的中醫(yī)精準(zhǔn)預(yù)防手段，通過體質(zhì)辨識結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀指標(biāo)可發(fā)現(xiàn)體內(nèi)散在隱潛的改變，從而反映個(gè)體亞健康態(tài)的具體類型而進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)[6]。于是我們提出中醫(yī)藥早期精準(zhǔn)預(yù)防糖尿病的方案，即通過“中醫(yī)9種基本體質(zhì)分類量表”、檢測基因譜、體質(zhì)特征性基因與代謝標(biāo)志物等方法進(jìn)行糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，確定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，在整合患者個(gè)人信息數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上調(diào)理體質(zhì)，并結(jié)合膳食調(diào)理、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、情志調(diào)攝、改善起居方式、健康宣教、心理學(xué)方式干預(yù)、音樂治療、管理血脂及BMI等個(gè)體化前瞻性調(diào)控手段，必要時(shí)精準(zhǔn)辨證遣方用藥，以降低糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期。值得注意的是，此階段非藥物療法，因其簡便易行、價(jià)廉、安全而更能執(zhí)行推廣，其中食療藥膳、太極拳運(yùn)動(dòng)及以“宮調(diào)”為主的糖尿病“角、徵、宮、商、羽”五音療法[7]都是臨床發(fā)現(xiàn)能有效干預(yù)糖尿病前期的中醫(yī)非藥物療法，值得在院內(nèi)院外廣泛推廣。

3.2精準(zhǔn)診治

3.2.1“宏觀+微觀”辨證

通過中醫(yī)“宏觀+微觀”辨證進(jìn)行精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療糖尿病第一步?！熬珳?zhǔn)醫(yī)療”核心在于“精準(zhǔn)”，首先需精準(zhǔn)診斷，包括精準(zhǔn)亞分類及精準(zhǔn)辨證分型，根據(jù)致病因素、發(fā)病機(jī)制的異同將患者分為亞群，從分子水平定位疾病病因及病理演變規(guī)律。糖尿病確診依靠血糖等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而非臨床表現(xiàn)，部分患者無典型異常癥狀，僅有血糖升高，這給傳統(tǒng)宏觀辨證帶來“無證可辨”的難題。而近年來不少學(xué)者從糖脂代謝、血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)等方面對糖尿病中醫(yī)證候與微觀指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行大量探索，如全血黏度比及紅細(xì)胞電泳速度等改變可作為血瘀證微觀指標(biāo)；氣陰兩虛夾瘀患者尿液中的糖類和氨基酸類物質(zhì)指標(biāo)高于氣陰兩虛夾濕患者[8]；氣滯血瘀患者血漿GMP-140和D-D值較氣陰兩虛患者明顯升高[9]?；谔悄虿∨R床表現(xiàn)和進(jìn)展的異質(zhì)性，免疫指標(biāo)、代謝標(biāo)志物與基因檢測可共同作為證候分型的微觀生物標(biāo)志物，待進(jìn)一步量化細(xì)分后可輔助全面實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥精準(zhǔn)辨證，從而精準(zhǔn)立法遣方并參照進(jìn)行療效評估。

3.2.2靶向治療

在精準(zhǔn)辨證基礎(chǔ)上遣方用藥并針對理化指標(biāo)、發(fā)病機(jī)制等靶向目標(biāo)進(jìn)行靶向治療是中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療糖尿病的有效方案。糖尿病的治療著眼于改善高糖狀態(tài)，減少血糖波動(dòng)，阻斷代謝記憶，延緩、阻止并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。中藥復(fù)方隨癥加減的靈活性使其能有效改善糖尿病患者口渴、多飲、口苦、疲乏無力、多尿、便秘或便溏等癥狀，而經(jīng)過現(xiàn)代藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)等學(xué)科發(fā)展，中藥單體及復(fù)方研究愈發(fā)透徹，靶藥針對靶向目標(biāo)的特異性治療成為有效方案。①精準(zhǔn)改善理化指標(biāo)：臨證可對應(yīng)血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血液流變學(xué)等指標(biāo)的異常精準(zhǔn)使用“靶向中藥”[10-13]，如黃芪降低空腹血糖，山茱萸降低餐后血糖，山藥降糖并升高高密度脂蛋白水平調(diào)節(jié)糖脂代謝，丹參降低全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)等。②減少血糖波動(dòng)：血糖波動(dòng)對機(jī)體損傷較持續(xù)高糖更嚴(yán)重，且血糖控制后損傷持續(xù)存在，故國際上提倡“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的降糖理念。西藥降糖快速有效，但患者胰島功能受損、依從性差、雙胍類與磺脲類藥物繼發(fā)失效等因素導(dǎo)致調(diào)節(jié)波動(dòng)性高血糖難度頗大。而多項(xiàng)研究證實(shí)中醫(yī)藥擅于恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的特點(diǎn)使得減少血糖波動(dòng)成為其優(yōu)勢所在，如黃芪多糖可降血糖，也可通過激活下丘腦糖敏感神經(jīng)的活性達(dá)到雙向調(diào)節(jié)血糖[14-15]；清熱理氣化濁方藥在降糖基礎(chǔ)上可穩(wěn)定濕熱中阻型患者的血糖波動(dòng)[16]。③精準(zhǔn)針對發(fā)病機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)[17]黃連素可通過激活蛋白激酶C來激活胰島素受體基因啟動(dòng)子從而增加胰島素受體敏感性；參芪復(fù)方[18-19]能促進(jìn)GLP-1分泌從而刺激β細(xì)胞再生，保護(hù)胰島細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)Hspa5、Caspl2、Bcl2、XIAP表達(dá)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，從而減輕胰島素抵抗，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

3.2.3養(yǎng)陰益氣活血序貫療法

根據(jù)患者癥狀體征及理化指標(biāo)進(jìn)行“虛”“損”“衰”精準(zhǔn)亞分類，運(yùn)用養(yǎng)陰益氣活血序貫療法精準(zhǔn)防治糖尿病并發(fā)癥。高血糖只是機(jī)體功能失常的表象之一，即使該因素通過西藥強(qiáng)力去除，由高糖誘發(fā)的各種不良刺激仍形成代謝記憶隱匿而持續(xù)地對機(jī)體造成損傷，最終導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。嚴(yán)格控制血糖不能降低大血管并發(fā)癥發(fā)病率，難以有效阻止大血管損傷[20]?！夺t(yī)學(xué)心悟》曰：“見微知著，彌患于未萌，是為上工。”我們認(rèn)為，糖尿病以氣陰兩虛為基礎(chǔ)病機(jī)，而高糖誘發(fā)的代謝記憶近似于體內(nèi)伏匿的痰濁瘀血[21]，養(yǎng)陰益氣活血法有扶助正氣、搜剔伏邪之功，可有效改善糖尿病患者血栓前狀態(tài)、血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激水平，從而延緩糖尿病大血管病變的發(fā)生。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下我們提出參芪序貫療法防治糖尿病并發(fā)癥，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及血脂、血流變等理化指標(biāo)進(jìn)行“無癥狀期—正虛邪伏”“指標(biāo)異常期—邪長正損”“癥狀明顯期—伏邪發(fā)病”精準(zhǔn)亞診斷，以人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地等養(yǎng)陰益氣之品為基礎(chǔ)，根據(jù)“虛—損—衰”不同病理階段靶向調(diào)整丹參、大黃、桃仁、紅花、茯苓、石菖蒲等活血化濁之品，從而在微循環(huán)障礙及大血管損傷未形成前有效阻止代謝記憶對機(jī)體的持續(xù)損傷，為早期防控糖尿病并發(fā)癥提供了有效途徑。

3.3精準(zhǔn)康復(fù)及健康教育

從“線上線下”多途徑建立以患者為中心的“醫(yī)院—社區(qū)—家庭”立體化管理模式，從而實(shí)現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)健康管理。糖尿病治療重難點(diǎn)在于維持治療效果，即如何防止癥狀反復(fù)、控制血糖波動(dòng)、防止并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，故“病愈防復(fù)”理念需貫穿糖尿病治療始終。糖尿病患者的綜合系統(tǒng)管理是糖尿病治療的核心，因此，我們提出設(shè)置以患者為中心的糖尿病精準(zhǔn)管理方案，結(jié)合中醫(yī)藥“天人合一”“三因制宜”理念在生活干預(yù)中的優(yōu)勢，綜合患者職業(yè)、生活方式、家庭成員組成等個(gè)人數(shù)據(jù)在膳食、運(yùn)動(dòng)、情志、起居方式等方面進(jìn)行精準(zhǔn)康復(fù)與健康宣教，并可通過搭建“糖尿病云端健康管理系統(tǒng)”使醫(yī)護(hù)人員借助移動(dòng)互聯(lián)平臺即時(shí)監(jiān)管患者代謝數(shù)據(jù)信息、藥物、生活方式等，從而開展“線上線下、院內(nèi)院外”個(gè)體化健康管理。由中國醫(yī)師學(xué)會(huì)牽頭建設(shè)的中國標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心已在全國百余家三甲醫(yī)院落成，精準(zhǔn)健康管理將會(huì)成為引領(lǐng)未來糖尿病防治的新方向，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)充分發(fā)揮社區(qū)醫(yī)院便捷、貼近人群等優(yōu)勢，建立“醫(yī)院—社區(qū)—家庭”立體化管理方案，從而實(shí)現(xiàn)將糖尿病現(xiàn)有的“以患者自我管理為主”模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙曰颊邽橹行?、多方參與”社會(huì)綜合防治模式，正如《素問•異法方宜論》所言：“圣人雜合以治，各得其所宜”，多方法并用綜合治療將會(huì)最大限度優(yōu)化患者臨床結(jié)局。

4展望

糖尿病患者的自我管理收效甚微，本文提出中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥精準(zhǔn)健康管理方案，需借助分級診療實(shí)現(xiàn)綜合醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院、家庭間相互協(xié)作。目前，糖尿病基因治療、菌群調(diào)節(jié)等領(lǐng)域雖已取得重大突破，但缺乏將相關(guān)基礎(chǔ)研究成果與臨床應(yīng)用緊密銜接，尚處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段；中醫(yī)藥以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，傳統(tǒng)宏觀辨證強(qiáng)調(diào)整體觀念而在微觀證據(jù)量化上有所欠缺。未來可借助基因組測序、質(zhì)譜組學(xué)等前沿技術(shù)并集合生物樣本與大數(shù)據(jù)，解決糖尿病中醫(yī)證型缺乏內(nèi)在分子物質(zhì)基礎(chǔ)的問題，將“黑箱”化為“白箱”，加強(qiáng)病證的基因、蛋白質(zhì)、代謝物和表觀遺傳水平之間的關(guān)聯(lián)研究，加深對中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的分子機(jī)制研究；并進(jìn)一步探索中藥復(fù)方作用靶點(diǎn)[22-23]，以分子層面研究成果為基礎(chǔ)開展大規(guī)模臨床研究，完善證據(jù)鏈，優(yōu)化中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的精準(zhǔn)醫(yī)療策略。

作者：冷玉琳 富曉旭 唐詩韻 朱建偉 劉曉可 楊嬋 徐剛 謝春光 單位：成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院