表觀遺傳學(xué)的概念精選(九篇)
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第1篇：表觀遺傳學(xué)的概念范文
教學(xué)過程中經(jīng)典理論教學(xué)與專題討論課教學(xué)這兩條主線需要相互配合，相得彰宜。因此，對于文獻專題的選則應(yīng)當(dāng)把握三個原則：所選文獻專題確系當(dāng)今醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)研究領(lǐng)域的前沿與熱點問題（高于課本）；專題與經(jīng)典理論相聯(lián)系（不脫離課本）；專題內(nèi)容為教學(xué)過程中學(xué)生興趣較濃、質(zhì)疑較多而課本講授深度有限的內(nèi)容（符合學(xué)生興趣）。在一門課程教學(xué)的具體實施中，根據(jù)以上三個原則，由教學(xué)組全體教師共同擬定4-5個文獻專題，而后在國際權(quán)威科學(xué)雜志如《自然》、《科學(xué)》及《細(xì)胞》上就每一個專題選擇近年來發(fā)表的5篇文獻，并指定各專題的輔導(dǎo)教師。文獻內(nèi)容以能夠體現(xiàn)該專題重要科學(xué)概念、里程碑式科學(xué)發(fā)現(xiàn)及先進的研究技術(shù)方法為標(biāo)準(zhǔn)。文獻選定后，由學(xué)生依據(jù)自身興趣自主選擇，就某一專題形成興趣小組。經(jīng)過一段時期的分組學(xué)習(xí)及教師輔導(dǎo)，最終由每個小組推選兩名報告人，在本專題內(nèi)選定兩篇精讀文獻，以科研論文討論的形式進行學(xué)生課堂匯報。例如在《分子遺傳學(xué)》的理論教學(xué)中，講授了“表觀遺傳學(xué)”內(nèi)容，但囿于課本內(nèi)容的深度及課時數(shù)，僅介紹了其基本概念和發(fā)展簡史。然而，學(xué)生在課后提問中表現(xiàn)出強烈興趣，該專題也無疑是當(dāng)今生命科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點研究問題。
2學(xué)生課堂匯報
學(xué)生課堂匯報安排在復(fù)習(xí)指導(dǎo)課之前1-2周，讓學(xué)生在結(jié)束文獻精讀訓(xùn)練后，轉(zhuǎn)而全身心投入復(fù)習(xí)考試過程。匯報課由主講教師主持，學(xué)生代表依次上臺，以幻燈為輔助進行匯報陳述，教研室主任、教授及教學(xué)組全體教師共同參與討論，并給予點評。以上述表觀遺傳學(xué)文章為例，學(xué)生代表先介紹了完成該研究工作的美國研究小組，而后介紹了與課題密切相關(guān)的研究背景：組蛋白（Histone，H）泛素化與組蛋白甲基化，與理論課上講授的基本概念密切相關(guān)。作者在《分子遺傳學(xué)》的DNA結(jié)構(gòu)中講過，一個核小體由兩個H2A，兩個H2B，兩個H3，兩個H4組成的八聚體和147個堿基（bp）纏繞在外面的DNA組成。在哺乳動物基因組中，組成核小體的組蛋白游離在外的N－端可以受到乙?；谆?，磷酸化，泛素化等修飾，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。而本篇文獻則重點討論H2B泛素化與H3甲基化之間的關(guān)系。在對研究結(jié)果的講解中，學(xué)生用逐步深入的科學(xué)問題作為邏輯主線，體現(xiàn)出文章作者的科學(xué)研究思路。作者首先根據(jù)H2B泛素化影響H3甲基化這一保守的生物現(xiàn)象，提出了三種假說：①調(diào)節(jié)泛素化的Rad6復(fù)合物可影響調(diào)節(jié)甲基化的COMPASS復(fù)合物中Set1組分的活性；②Rad6復(fù)合物可影響COMPASS復(fù)合物中其它組分的活性；③Rad6復(fù)合物影響COMPASS復(fù)合物中各組分的組裝、穩(wěn)定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突變體與野生型相對照，利用色譜分析、蛋白雙向電泳、染色質(zhì)免疫共沉淀等生物技術(shù)，對三種假說依次進行驗證和排除，最終揭示Rad6復(fù)合物通過影響COMPASS復(fù)合物中Csp35這一關(guān)鍵組分與染色質(zhì)的結(jié)合，實現(xiàn)H2B泛素化對H3甲基化的調(diào)控作用。通過文獻精讀，學(xué)生從表觀遺傳學(xué)的基本概念（如組蛋白甲基化、泛素化）出發(fā)，進入到基本而又深刻的科學(xué)問題，了解到上述確切的科學(xué)研究結(jié)論，以及尋找科學(xué)結(jié)論所需的生物技術(shù)方法。這個學(xué)習(xí)過程，在引申了經(jīng)典理論知識的同時，教會了學(xué)生自主學(xué)習(xí)前沿知識的方法，有效地培養(yǎng)了本科學(xué)生的科學(xué)研究素質(zhì)。
3文獻討論、點評
在文獻討論過程中，鼓勵學(xué)生最大限度的發(fā)揮主動性與創(chuàng)造力，發(fā)表自己的見解。以上述表觀遺傳學(xué)文章為例，H2B泛素化對于H3甲基化的影響不僅存在于第4位賴氨酸上（H3K4），也存在于第79位賴氨酸上，而該文獻的研究對象僅限于前者。有學(xué)生在完成文獻精讀后，就H2B泛素化對H3K79甲基化的影響機制提出了自己的假說。教師對于有獨到見解，甚至能提出假說的學(xué)生給予高度贊揚，并鼓勵其撰寫科學(xué)假說論文，進一步鍛煉自己的科研素質(zhì)。在每一名學(xué)生的匯報及討論結(jié)束后，教研室主任、教授給予點評，在肯定其優(yōu)點的同時指出存在的問題和不足。問題通常表現(xiàn)在背景知識介紹不充分、邏輯主線不明晰、以及研究方法講解不清等方面。
4結(jié)語
第2篇：表觀遺傳學(xué)的概念范文
齡成為可能。作為表觀遺傳學(xué)重要組成部分的dna甲基化，在機體生長、發(fā)育、衰老的過程中存在著動態(tài)變化過程．通過
檢測dna甲基化改變，有望構(gòu)建與之相關(guān)的年齡變化模式，用以推斷個體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與
個體年齡的相關(guān)性及其在判斷個體年齡方面的前景。
【關(guān)鍵詞】法醫(yī)物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老
【中圖分類號】d9l9．2
【文獻標(biāo)識碼】a
【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05
當(dāng)前在法醫(yī)學(xué)實踐中，對個體年齡的推斷主要是
依據(jù)人類學(xué)方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關(guān)
性的檢材．并根據(jù)相關(guān)模型進行計算。分子生物學(xué)的
飛速發(fā)展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學(xué)理
論和方法．在細(xì)胞水平、分子水平發(fā)現(xiàn)一些可能與年
齡相關(guān)的遺傳學(xué)改變，如dna損傷修復(fù)能力、端粒的
長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖
苷酶活性以及基因表達譜等。lll dna甲基化是表觀遺
傳學(xué)(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細(xì)胞
功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重
要作用．在衰老的過程中某些細(xì)胞會發(fā)生年齡相關(guān)的
變化，121例如某個cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個基
因，使這個基因相關(guān)的生理功能喪失：同樣。甲基化的
丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當(dāng)?shù)?/p>
異位表達(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研
究絲毫沒有降低遺傳學(xué)或基因組學(xué)的重要性，恰恰相
反，表觀遺傳學(xué)是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經(jīng)
典遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)母體中孕育的專門研究基因功
能實現(xiàn)的一種特殊機制的遺傳學(xué)分支學(xué)科。認(rèn)識到表
觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程中存在著一個動態(tài)
變化的過程，以及體細(xì)胞的表觀基因組有重新編程的
可能性，有助于我們以新的觀點來探索衰老的機制，構(gòu)
建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個體年齡的
相關(guān)性及其在判斷個體年齡方面的前景進行探討。
一
、概述
(一)表觀遺傳學(xué)和dna甲基化
遺傳學(xué)是與表觀遺傳學(xué)(genetic)相對應(yīng)的概念。
遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達水平變
化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而
表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表
達水平變化，如dna甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等：表
觀基因組學(xué)(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀
遺傳學(xué)改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾
形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉(zhuǎn)移酶
(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)
為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定堿基上去的過程，
dna甲基化多發(fā)生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。
胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．
5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但
它調(diào)控了基因的表達。
哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現(xiàn)的頻率僅
有l(wèi)％，遠低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因
組的某些區(qū)域中，cpg序列密度很高，可以達均值的5
倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區(qū)．形成所謂
cpg島。通常cpg島大約含有500多個堿基。在哺乳
動物基因組中約有4萬個cpg島，而且只有cpg島
的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動
子區(qū)或是第一個外顯子區(qū) 。人類基因組中大小為
100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總
是處于未甲基化狀態(tài)．并且與56％的人類基因組編碼
基因相關(guān)。人類基因組序列草圖分析結(jié)果表明，人類
基因組cpg島約為45 000個．大部分染色體每1 mb
就有5—15個cpg島。平均值為每mb含lo．5個cpg
島，cpg島的數(shù)目與基因密度有良好的對應(yīng)關(guān)系。健
康人基因組中．cpg島中的cpg位點通常是處于非甲
基化狀態(tài)，而在cpg島外的cpg位點則通常足甲基化的。這種
甲基化的形式在細(xì)胞分裂的過程中能夠穩(wěn)定的保留。閣基因
調(diào)控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙
[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫(yī)師，碩士研究生，主要從事法醫(yī)遺傳學(xué)研究。
法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)
轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體與dna的結(jié)合，所以dna甲基化一
般與基因沉默(gene silence)相關(guān)聯(lián)；而去甲基化
(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(re．
activation)相關(guān)聯(lián)。當(dāng)機體衰老或呈病理狀態(tài)，特別是
腫瘤發(fā)生時，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲
基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，
以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達的丟失。
一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)、x染
色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都起重要的
作用。【6】
(二)dna甲基化的生物作用及特點
1．dna甲基化與基因表達
dna甲基化在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚
胎發(fā)育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研
究表明胚胎的正常發(fā)育得益于基因組dna適當(dāng)?shù)募?/p>
基化。例如：缺少任何一種甲基轉(zhuǎn)移酶對小鼠胚胎的
發(fā)育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控
制區(qū)(icrs)所調(diào)控，該區(qū)域在雙親中的一個等位基因
是甲基化的。17]印記基因的異常表達可以引發(fā)伴有突
變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄
主要通過以下機制來實現(xiàn)。
(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調(diào)控
區(qū)dna 的結(jié)合． 例如camp反應(yīng)元件結(jié)合蛋白
(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應(yīng)的dna
位點相結(jié)合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲
基化位點都能結(jié)合，這表明甲基化單獨不足以阻止體
內(nèi)tf與dna相結(jié)合。
(2)間接機制。近年來發(fā)現(xiàn)一些甲基化dna結(jié)合
蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結(jié)合蛋白如
mecp1，mecp2與甲基化dna特異結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)
錄。其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動
子的強度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動
子，但對強的啟動子則收效甚微。
(3)dna甲基化還可通過影響染色體結(jié)構(gòu)來抑制
轉(zhuǎn)錄。不僅甲基化啟動子區(qū)形成的核小體抑制體外起
始轉(zhuǎn)錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點結(jié)合
后，可引起染色質(zhì)聚縮成非活性高級結(jié)構(gòu)，以至于轉(zhuǎn)
錄因子不能與其相結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)錄。
dna甲基化狀態(tài)并非固定不變．在許多哺乳動物
組織內(nèi)，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，
在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、
心臟和脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺
則不發(fā)生脫甲基化，大鼠。腎內(nèi)甲基脫氧胞苷總含量增
加。這說明甲基化狀態(tài)隨老化而變化，即發(fā)生甲基化
· 285 ·
和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進行
性的脫甲基化。這些變化均可導(dǎo)致隨老化而發(fā)生的基
因表達變化。
2．dna甲基化與腫瘤的關(guān)系
研究表明，dna甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起
重要作用。甲基化狀態(tài)的改變是引起腫瘤的一個重要
因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟
動子等基因表達調(diào)控元件附近的cpg島局部甲基化
水平的異常升高，從而導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定(如染色
體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表
達)和抑癌基因的不表達。如果抑癌基因中有活性的
等位基因失活，則發(fā)生癌癥的幾率提高，例如：胰島素
樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導(dǎo)致多種腫瘤，
如wilm‘s瘤?！?j
3．dna甲基化與基因印記
基因組印記是性細(xì)胞系的一種表觀遺傳修飾，這
種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心
來協(xié)調(diào)。印記中心直接介導(dǎo)了印記標(biāo)記的建立及其在
發(fā)育全過程中的維持和傳遞，并導(dǎo)致以親本來源特異
性方式優(yōu)先表達兩個親本等位基因中的一個．而使另
一個沉默?；蚪M印記是可遺傳的，dna的甲基化在
基因組印記的分子機理中充當(dāng)重要角色。dna高甲基
化是一個基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記
基因中父子和母子等位基因的不同表達具有重要作
用。[91
4．人類基因組dna甲基化的特點
dna甲基化的基本特征有：1)數(shù)量多、信息容量
大；2)可遺傳性：有絲分裂時分化細(xì)胞可以穩(wěn)定地將
甲基化模式傳遞給子代細(xì)胞：3)相對穩(wěn)定性，即在體
內(nèi)．內(nèi)外環(huán)境短時間變化不會引起細(xì)胞基因組甲基化
譜的改變；4)與snp標(biāo)記毗鄰，提供不同層次信息，相
互補充。人類基因組dna甲基化還有自身特點。
(1)時空特異性。dna甲基化是記錄細(xì)胞分化歷
史、維持組織特異性基因表達的主要機制之一。有學(xué)
者認(rèn)為，dna甲基化可能使分化細(xì)胞基因組重新編
程，通過dna 甲基化來控制基因的時空表達，調(diào)節(jié)發(fā)
育過程和各種生理反應(yīng)。在不同組織或同一類型細(xì)胞
的不同發(fā)育階段，基因組dna上各cpg位點甲基化
狀態(tài)的差異構(gòu)成基因組dna甲基化譜。組織特異的
dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個顯著特征。
細(xì)胞之間dna甲基化模式的差異是在個體發(fā)育
的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不
變。在胚胎發(fā)育過程中，細(xì)胞的甲基化模式按一定方向
發(fā)生有規(guī)律地變化。成年個體，組織特異性基因形成組
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織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲
基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度
可以增高或降低。取決于組織細(xì)胞和基因種類。
(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細(xì)胞
都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現(xiàn)親緣
依賴的等位基因甲基化模式。
(3)病理特異性。在病理狀態(tài)下，組織細(xì)胞的dna
甲基化譜發(fā)生特異性的改變。dna甲基化改變在許多
腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。目前證實，啟
動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。
二、dna甲基化與年齡相關(guān)性
分化細(xì)胞的穩(wěn)定性是高等生物的基本特征之一。
然而，在衰老過程中某些細(xì)胞會發(fā)生年齡相關(guān)的變
化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個基因，
喪失與這個基因相關(guān)的生理功能；同樣．甲基化的喪
失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當(dāng)?shù)漠?/p>
位表達。2o世紀(jì)8o年代初，wilson等測定了體外培養(yǎng)
的人、田鼠及小鼠成纖維細(xì)胞dna的5 甲基胞嘧啶
含量，發(fā)現(xiàn)均隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而降低．且下降
速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細(xì)胞系的
5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩(wěn)定。以dna甲基化
酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍
體成纖維細(xì)胞或某些腫瘤細(xì)胞，可使其增殖能力下
降，體外培養(yǎng)壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以
作為細(xì)胞分裂的“計時器”。體內(nèi)實驗同樣發(fā)現(xiàn)基因組
整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。
在基因組整體甲基化水平降低的同時，衰老過程
中也伴有個別基因甲基化水平增高的現(xiàn)象。最早證明
與年齡相關(guān)啟動子cpg島的甲基化是人結(jié)腸組織雌
激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個體中，幾
乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。
另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，
igf2)、肌原調(diào)節(jié)蛋白myod1、體覺誘發(fā)電位組分
n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結(jié)腸
組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標(biāo)基因組掃
描技術(shù)對t淋巴細(xì)胞20__個基因座的甲基化年齡變
化情況進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)29個基因座有變化，其中23
個增加，6個降低。也許．這些特定基因的甲基化是更
好的衰老生物學(xué)標(biāo)志。
陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細(xì)胞(hu
man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進行體外培養(yǎng)。
發(fā)現(xiàn)其p16基因啟動子區(qū)及外顯子i處的dna甲基
化水平隨個體細(xì)胞代齡的增加而降低。他們首先將
2bs細(xì)胞在體外作常規(guī)傳代培養(yǎng)(規(guī)定3o代齡以內(nèi)為
法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)
年輕細(xì)胞，55代齡以上為衰老細(xì)胞，在31至54代齡
之問位中年細(xì)胞)。然后用有機法提取細(xì)胞dna，取各
組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai
不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i
及13-actin進行pcr擴增。
ll 二| ’。_ lll
l | _ __?一_l＼
‘l ＼_ _l’ _li ＼
_l＼ il 、
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年輕細(xì)胞中年j田胞老年細(xì)胞
圍1不同代齡2bs細(xì)胞p16外顯于pcr擴增條帶的吸光度掃描值【’。
寰1 不同代齡2bs細(xì)胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴增條帶的吸
光度掃描值
組別 n
灃：#以b—actin的值校正后結(jié)果；t檢驗，與年輕細(xì)胞相比， p<o．05
實驗結(jié)果(參見表1)表明，不同代齡2bs細(xì)胞
p16基因外顯子i上的擴增產(chǎn)物均低于相對的未酶切
的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增
加而趨于降低，在年輕細(xì)胞中甲基化水平約為64％．
而在衰老細(xì)胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研
究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發(fā)現(xiàn)，
細(xì)胞分裂一次端區(qū)(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲
基化則可導(dǎo)致細(xì)胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理
后的2bs細(xì)胞的端區(qū)長度．研究表明老年2bs細(xì)胞衰
老表型更加明顯，端區(qū)長度較對照細(xì)胞縮短，而年輕
細(xì)胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響
染色質(zhì)的構(gòu)象，從而可能改變端區(qū)結(jié)合蛋白與dna
的作用l1 1，后者可以進一步引起端區(qū)長度改變。
三、dna 甲基化檢測方法
隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化
檢測方法被開發(fā)出來以滿足不同類型研究的要求。
dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化
模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進行分析。甲基化
含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水
2 1 8 6 4 2 0
l n n
瓔輟 越
法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第13卷(第4期)
平分析單個cpg胞嘧啶甲基化的發(fā)生率，若同時分析
多個cpg位點，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模
式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態(tài)組合。
根據(jù)研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平
的甲基化檢測，特異位點甲基化的檢測和尋找新甲基化
位點。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲
基化分析方法；基于限制性內(nèi)切酶的甲基化分析方法；
基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納
總結(jié)了主要的甲基化分析方法以及相關(guān)特性。
(一)基因組整體水平甲基化分析
高效液相色譜柱(hplc)及相關(guān)方法。hplc是一
種比較傳統(tǒng)的方法，能夠定量測定基因組整體水平
dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報道。
過程是將dna樣品先經(jīng)鹽酸或氫氟酸水解成堿基，
水解產(chǎn)物通過色譜柱，結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品比較，用紫外光
測定吸收峰值及其量，計算5mc／(5mc+5c)的積分面
積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992
年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核
苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進與
pcr聯(lián)用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析
方法。將重亞硫酸鹽處理后的產(chǎn)物進行差異性擴增。
由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時仍被保留為胞
嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴增時，其變性溫度也
相應(yīng)上升。使pcr產(chǎn)物在色譜柱中保留的時間明顯延
長．這樣就可以測定出pcr產(chǎn)物中甲基化的情況。
這種方法的最明顯優(yōu)點是：可用于高通量混合樣
本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點甲基
化的情況．但不能對甲基化的cpg位點進行定位。
其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉(zhuǎn)移
酶法，免疫化學(xué)法，氯乙醛法等。各具優(yōu)缺點。
(二)特異性位點的dna 甲基化的檢測
1．甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶(ms—re—pcr／
southern)法
這種方法利用甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶對甲
基化區(qū)的不切割的特性．將dna消化為不同大小的
片段后再進行分析。 這是一種經(jīng)典的甲基化研究方
法，其優(yōu)點是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點明確，
實驗結(jié)果易解釋；
2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)
herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基
礎(chǔ)上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處
理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏?，而甲基?/p>
的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴增產(chǎn)
物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴增
· 287 ·
出片段，則說明該被檢測的位點存在甲基化；若用針對
處理后的非甲基化dna鏈的引物擴增出片段．則說明
被檢測的位點不存在甲基化(見圖2)。[15·17]
． ／
5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·
— __． —
p1．m ri 一 一
圖2甲基特異性的pcr擴增(ms—pcr)示意i莩i。dna經(jīng)重亞硫酸鹽處
理后。以處理后的產(chǎn)物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)
或非甲基化的引物(primer¨)．進行特異性的擴增(如圖所示)，只有結(jié)
合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴增出產(chǎn)物。[1s,1
(三)尋找新甲基化位點
1．限制性標(biāo)記基因組掃描(rlgs)
costello等20__年報道的rlgs[ 81能對整個基因
組的甲基化狀態(tài)進行分析．發(fā)現(xiàn)新甲基化基因的方
法。這種方法聯(lián)合使用了限制性內(nèi)切酶及二維電泳。
其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內(nèi)切酶not
i消化基因組dna，甲基化位點保留，標(biāo)記末端、切
割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的
內(nèi)切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割
開并在電泳時顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出
缺失條帶即為甲基化的可能部位。
2．聯(lián)合甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶的mb(com．
pare—ms)
srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報道了一
種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與
ms—re聯(lián)用?；パa了各自單用的弊處，能夠快速、敏感
的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j
四、甲基化型分析的優(yōu)勢以及存在的問題
(一)甲基化作為檢測對象的優(yōu)勢
1．甲基化型既能反映有關(guān)基因功能狀態(tài)及與此相
連的多種疾病相關(guān)的豐富信息。叉具有簡單的“二元
化”性質(zhì)，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進
行數(shù)字化處理，便于開展大規(guī)模和自動化監(jiān)測分析。
2．dna分子十分穩(wěn)定。有可能將它和dna的snp
分析等置于同一個技術(shù)平臺。同時它又比rna和蛋白
質(zhì)更便于保存和運輸。并可對已經(jīng)石蠟、甲醛或乙醇預(yù)
· 288 ·
_f 簟
圖3 聯(lián)臺甲基化敏豫性限制性內(nèi)切酶的mbd (compare-ms)示
意圍。用甲基化以外的位點的內(nèi)切酶ia酶)與甲基化敏雅的內(nèi)切酶(b
酶)聯(lián)用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd
捕獲存在甲基化位點的dna片段。最后行實時pcr擴增并分析。f刪
處理的樣本進行分析，可以開發(fā)歷史上儲備的病理學(xué)資
料。
(二)存在的問題
目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精
確的量化關(guān)系式。雖然人們對個體細(xì)胞的衰老及其基
因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探
索二者之問的精確的量化關(guān)系。[201對使用dna甲基
化改變來推斷個體年齡的大小，仍需要進行大量的研
究和調(diào)查。
(三)付諸于實踐之前還必須解決的問題
1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標(biāo)的相關(guān)性：
2證實將這些指標(biāo)作為鑒別診斷的潛在可能性和
技術(shù)可行性：
3．通過一定規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查來驗證實驗室內(nèi)
的表觀遺傳生理及病理發(fā)現(xiàn)在人群中的真實性。
五、dna甲基化在法醫(yī)學(xué)中判定個體年齡上的展
望
目前，研究dna甲基化水平改變與個體年齡的
相關(guān)性尚處于試驗階段，但已引起許多學(xué)者的關(guān)注。
人類表觀基因組協(xié)會(human epigenome con—sortium，
hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實施人類
表觀基因組 計劃(human epigenome project，hep)。
dna甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的
重要研究內(nèi)容，hep的最終目標(biāo)是就要確認(rèn)這些dna
甲基化位點在人類基因組的分布與頻率，以指導(dǎo)和系
統(tǒng)研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發(fā)育、基因
印記等發(fā)揮的作用。 借助于該計劃的實施和分子生
物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在法醫(yī)實踐中可以通過調(diào)查各年齡
段人群基因組dna甲基化分布以及相關(guān)頻率，建立
相關(guān)統(tǒng)計學(xué)模型，將來有望成為法醫(yī)個體年齡判定的
一項重要的生物學(xué)指標(biāo)。(感謝西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附
法律與醫(yī)學(xué)雜志20__年第l3卷(第4期)
屬醫(yī)院婦產(chǎn)科、環(huán)境與疾病相關(guān)教育部重點實驗室鄭鵬生教授
和顧婷婷同學(xué)的支持和幫助。)
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第3篇：表觀遺傳學(xué)的概念范文
關(guān)鍵詞：化學(xué) 生命科學(xué) 生物科學(xué)
中圖分類號：O-31 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）10（c）-0164-02
眾所周知，化學(xué)是自然科學(xué)的基礎(chǔ)，它貫穿于人類活動與環(huán)境的相互作用之中，與能源、材料、環(huán)境和人類生活緊密相連。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，化學(xué)又滲透到與人類健康密切聯(lián)系的生命科學(xué)領(lǐng)域，而成為21世紀(jì)最富有拓展力和生命力的科學(xué)領(lǐng)域之一[1]。因此，化學(xué)又被稱為是生命科學(xué)的語言。
1 化學(xué)在傳統(tǒng)學(xué)科中的地位
化學(xué)被稱為“中心科學(xué)”，在“數(shù)理化天地生”六門傳統(tǒng)科學(xué)中的占據(jù)重要地位。什么是“化學(xué)”呢？化學(xué)是自然科學(xué)的一種，是在分子、原子層次上研究物質(zhì)的組成、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與變化規(guī)律，創(chuàng)造新物質(zhì)的科學(xué)。
化學(xué)不僅是重要的基礎(chǔ)科學(xué)之一，也是一門以實驗為基礎(chǔ)的科學(xué)?；瘜W(xué)作為基礎(chǔ)學(xué)科在自身快速的發(fā)展的同時，也推動了其他學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展。例如，核酸化學(xué)的研究成果使今天的生物學(xué)從細(xì)胞水平提高到分子水平，建立了分子生物學(xué);對地球、月球和其他星體的化學(xué)成分的分析，得出了元素存在的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)了星際空間有簡單化合物的存在，為天體演化和現(xiàn)代宇宙學(xué)提供了實驗資源，還豐富了自然辯證法的內(nèi)容。在新物質(zhì)的創(chuàng)新性研究中，要想得到精確的物質(zhì)結(jié)構(gòu)必須進行精準(zhǔn)的化學(xué)實驗。在我國古代，道家為尋求長生不老藥煉制“不老仙丹”，甚至希望能“點石成金”，這些聽起來似乎有些不可思議，但從理論上來講，他們卻成了研究物質(zhì)化學(xué)變化的先驅(qū)。前人所用的研究方法即是“實驗”法，只是限于當(dāng)時科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展水平，對物質(zhì)組成的了解和實驗技術(shù)的掌握尚不足，導(dǎo)致這些開創(chuàng)性的研究工作成為后人的“笑談”。隨著科技和人類認(rèn)知的發(fā)展，作為我國四大發(fā)明的“火藥”被發(fā)明。據(jù)記載，“火藥”是煉丹的副產(chǎn)品。此外，陶器和玻璃的發(fā)明與制作都是古人在長期的生產(chǎn)活動中，利用化學(xué)反應(yīng)進行的實踐活動。著名化學(xué)家拉瓦錫，早在200多年前就用定量試驗的方法測定了空氣成分。這些在客觀上為化學(xué)學(xué)科的建立積累了研究基礎(chǔ)。
2 生命科學(xué)的研究范疇及發(fā)展前景
2l世紀(jì)是信息與生命科學(xué)的時代。那么，何為生命科學(xué)呢？生命科學(xué)是研究生命現(xiàn)象及其規(guī)律的科學(xué)。雖然至今學(xué)界對于生命的概念仍未有清楚的認(rèn)識，但基本上，生命具有與化學(xué)成分同一性的特征，具備嚴(yán)整有序的結(jié)構(gòu)，能夠自我新陳代謝并產(chǎn)生應(yīng)激性和運動等特征[2]。
就生命科學(xué)的起源而言，它并不是近代才產(chǎn)生的。在人類出現(xiàn)文明的初期，生命與非生命的差異就被人類認(rèn)識到，并開始對生物進行觀察、描述，留下了大量的材料。17世紀(jì)以前，由于科學(xué)技術(shù)水平的限制以及神學(xué)對人們思想的禁錮，古老的生物學(xué)始終停留在觀察和描述階段。到18世紀(jì)，伴隨自然科學(xué)的發(fā)展，生物學(xué)的積累已經(jīng)達到了一定程度，對生物進行分門別類的研究成為主要課題。19世紀(jì)，隨著物理學(xué)和化學(xué)的發(fā)展，新技術(shù)被不斷應(yīng)用于生物研究，使生物學(xué)由描述性的學(xué)科發(fā)展成為實驗性的學(xué)科。1838―1839年，德國植物學(xué)家施萊登和動物學(xué)家施旺分別通過對植物和動物細(xì)胞的研究，提出了細(xì)胞學(xué)說。這一學(xué)說的提出，使生命科學(xué)的研究由宏觀水平深入到微觀水平，對于揭示生命運動規(guī)律起到了不可估量的積極作用。1865年，遺傳學(xué)的奠基人孟德爾發(fā)現(xiàn)了生物性狀遺傳的兩個基本定律，標(biāo)志著遺傳學(xué)的誕生。20世紀(jì)初，美國遺傳學(xué)家摩爾根在基因概念的基礎(chǔ)上，進一步提出了基因定位于染色的基因?qū)W說，生物學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。
到20世紀(jì)后半葉，生命科學(xué)在分子生物學(xué)領(lǐng)域取得了前所未有的突破。具體表現(xiàn)在學(xué)科分支細(xì)化和深化，各近代學(xué)科間的交叉加強，從而產(chǎn)生了一系列的邊緣學(xué)科。如研究基因及其表達的分子遺傳學(xué)，研究生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能、生物體內(nèi)化學(xué)變化的生物化學(xué)等等。20世紀(jì)70年代以后，生物工程、克隆技術(shù)、PCR技術(shù)構(gòu)成了現(xiàn)代生物技術(shù)的核心。
3 化學(xué)對生命科學(xué)的貢獻
3.1 化學(xué)學(xué)科分類及研究內(nèi)容
按照學(xué)科分類，現(xiàn)代化學(xué)包括無機化學(xué)、有機化學(xué)、物理化學(xué)、分析化學(xué)與高分子化學(xué)等五門學(xué)科。
無機化學(xué)研究的是除碳?xì)浠衔镏獾囊磺形镔|(zhì);有機化學(xué)研究的是所有的碳化合物;物理化學(xué)是應(yīng)用物理的原理、方法研究化學(xué)的現(xiàn)象以便用數(shù)學(xué)的語言定量地描述化學(xué)的有關(guān)信息;分析化學(xué)是定性確定各種物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)以及定量表示物質(zhì)組分的含量;高分子化學(xué)是研究高分子化合物合成和反應(yīng)的學(xué)科，包括各種聚合反應(yīng)理論，新的聚合和改性方法、高分子基團反應(yīng)等。
3.2 化學(xué)對生命科學(xué)的貢獻
3.2.1 無機化學(xué)與對生命科學(xué)的貢獻
早期化學(xué)領(lǐng)域的研究無不是以無機化學(xué)為基礎(chǔ)的。如法國的拉瓦錫、英國的玻意爾和道爾頓、俄國的門捷列夫等，他們的研究都是以無機物質(zhì)的變化、反應(yīng)和性質(zhì)為研究對象的。20世紀(jì)發(fā)展起來的各化學(xué)理論也是從研究無機物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和價鍵開始的。無機化學(xué)在自身發(fā)展的同時，與其他學(xué)科的交叉與融合進一步加強。無機化學(xué)與生命科學(xué)交叉使人們不僅僅關(guān)注技術(shù)配合物與生物大分子相互作用及其模擬，而且從活性分子、活體細(xì)胞和組織等多個層次研究無機物質(zhì)與生命體相互作用的分子機理，熱力學(xué)和動力學(xué)平衡、代謝過程，同時，更加關(guān)注生物啟發(fā)的無機智能材料在生物體自修復(fù)、生物信息響應(yīng)和傳導(dǎo)及生物免疫體系構(gòu)筑中應(yīng)用的研究[3]。
3.2.2有機化學(xué)對生命科學(xué)的貢獻
有機化學(xué)學(xué)科是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的重要基礎(chǔ)學(xué)科，并已滲透到生命科學(xué)領(lǐng)域。有機化學(xué)在揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu)的本質(zhì)的同時，促進了生命科學(xué)等相關(guān)學(xué)科和邊緣學(xué)科的發(fā)展，同時，生命科學(xué)又為有機化學(xué)的發(fā)展提供了豐富的研究內(nèi)容。生物的多樣性使有機化學(xué)的研究充滿了活力，有機分子的生物功能也充分反映了兩學(xué)科之間的同源和緊密聯(lián)系。20世紀(jì)60年代，我國科學(xué)家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白質(zhì)―― 牛胰島素，隨后80年代又合成了酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸，這是在揭示生物體生命過程的化學(xué)本質(zhì)上取得的重大成就。
20世紀(jì)后半期，復(fù)雜生命現(xiàn)象的研究進入分子水平。從DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)到人類基因組計劃，有機化學(xué)的理論和方法在生命科學(xué)的發(fā)展中起了重要作用。美國著名生物化學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎獲得者阿瑟?科恩伯格指出：“現(xiàn)今分子生物學(xué)的成就其實屬于化學(xué)”，“生命實際上是一個化學(xué)過程”，“人類的形態(tài)和行為就如同它的起源，它與環(huán)境的相互作用和它的命運一樣，都是由一系列各負(fù)其責(zé)的化學(xué)反應(yīng)來決定的”?？梢?，有機化學(xué)在生命科學(xué)的發(fā)展過程中起著非常積極的作用。
3.2.3 生物化學(xué)對生命科學(xué)的貢獻
19世紀(jì)以來，化學(xué)理論和技術(shù)介入到生物學(xué)領(lǐng)域，建立起“生物化學(xué)”這一新學(xué)科。生物化學(xué)是的主要任務(wù)是了解生物的化學(xué)組成和它們的化學(xué)活動。生物化學(xué)從早期對生物總體組成的研究，進展到對生物的各種組織和細(xì)胞成分的精確分析，使得生物學(xué)研究逐漸從宏觀的描述水平深入到微觀的分子水平，極大地促進了生物科學(xué)的發(fā)展。
生命科學(xué)基礎(chǔ)研究中最活躍的前沿包括：生物化學(xué)和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、免疫學(xué)、生態(tài)學(xué)。由這些前沿引伸出的核心問題的探索包括：生命的起源，物種和生態(tài)系統(tǒng)的進化，遺傳發(fā)育及其在基因組和表觀基因組層面的調(diào)控、蛋白質(zhì)的分類、結(jié)構(gòu)與功能、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)行為與腦的認(rèn)知等[4]，這些核心問題都包含著急待解決的化學(xué)問題。生命科學(xué)和生物技術(shù)的研究與開發(fā)也成為了當(dāng)今世界最為活躍的科技領(lǐng)域。
4 結(jié)語
生命活動的基礎(chǔ)是生物體內(nèi)物質(zhì)分子運動，有學(xué)者認(rèn)為可以“把生命理解成化學(xué)”。雖然，生命過程不能簡單地還原為簡單的化學(xué)過程，但研究生命過程的化學(xué)機理，從分子層次上來了解生命問題的本質(zhì)，揭示生命運動的規(guī)律，將會對人類認(rèn)識生命提供基礎(chǔ)。作為本科學(xué)生，不僅要學(xué)習(xí)化學(xué)知識與技能，更重要的是通過學(xué)習(xí)過程訓(xùn)練科學(xué)方法和思維，培養(yǎng)科學(xué)精神和品德。
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第4篇：表觀遺傳學(xué)的概念范文
中圖分類號：R245 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-914X（2015）30-0365-02
一、生命智能與機體穩(wěn)態(tài)
“人工智能”是近年來十分熱門的概念，全世界的科學(xué)技術(shù)圍繞著“人工智能”的目標(biāo)不斷推進和發(fā)展，隨之而來的帶給人們的是不斷更新的新穎產(chǎn)品：豈止于大的iphone手機、自動駕駛的車船飛機、居家必備的掃地機器人……科技改變著人們的生活方式，也改變了人類生命的軌跡。我們在享受著科技為我們帶來便捷的同時，也越來越關(guān)注到人類生存質(zhì)量即健康的生命形式和生命環(huán)境的問題。其實，圍繞著“健康”相關(guān)的臨床醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等多領(lǐng)域的研究從未停歇。
早在19世紀(jì)，法國著名的實驗生理學(xué)家ClaudeBernard[1]提出機體生活在兩個環(huán)境中，即不斷變化的外環(huán)境和相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境生物組織生活在內(nèi)環(huán)境中。生物的組織生活在內(nèi)環(huán)境中，而所有的生物生活在外環(huán)境中。內(nèi)環(huán)境是圍繞在生物全組織細(xì)胞周圍的體液，包括血液、淋巴和組織液等，居于機體的內(nèi)部，為機體的細(xì)胞提供一個適宜的生活環(huán)境。對高等生物來說，內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定是生命能獨立和自由存在的首要條件。內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定意味著高等生物是一個完美的有機體，能夠不斷地調(diào)節(jié)或?qū)挂饍?nèi)環(huán)境變化的各種因素。生命“內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定”的理論之后發(fā)展經(jīng)成為醫(yī)學(xué)的最基本理論，即醫(yī)學(xué)中診斷是否患病的理論根據(jù)，所謂診斷疾病就是觀察患者機體的平衡穩(wěn)定機制是否發(fā)生了紊亂。同時該理論也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療所依據(jù)的基本理論――治療就是恢復(fù)機體原有的平衡與穩(wěn)定。
美國生理學(xué)家Walter Bradford Cannon[2]又通過“自穩(wěn)態(tài)”一詞描繪了內(nèi)環(huán)境恒定的機制，他通過對休克患者的研究認(rèn)識到這種身體不能自我維持的生理狀態(tài)是機體調(diào)節(jié)機制衰竭的結(jié)果。1932年他在《The Wisdom of the Body（身體的智慧） 》一書明確提出了自穩(wěn)態(tài)理論，描述了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的自我調(diào)節(jié)過程，他提出內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定不是靠使生物與環(huán)境隔開，而是靠不斷地調(diào)節(jié)體內(nèi)的各種生理過程。穩(wěn)態(tài)是一種動態(tài)的平衡不是恒定不變，各個組成部分不斷地改變，而整個系統(tǒng)卻保持相對穩(wěn)定。它將生物體視為一個整體，每一部分都有其自己的功能，但要通過各種控制過程對各部分進行整合[3]?！白苑€(wěn)態(tài)”的核心是生物根據(jù)自身和環(huán)境的變化而自主調(diào)節(jié)，機體這種具有自我調(diào)節(jié)和自我修復(fù)的能力，可以在一定程度范圍內(nèi)本能地調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)平衡，這是生命智能，亦是許多領(lǐng)域科研工作者不斷追尋的生命奧秘，以至于在很多科技創(chuàng)新中都以能夠模仿和復(fù)制生命體的智慧為目標(biāo)，發(fā)明“人工智能”的產(chǎn)品。
二、中國醫(yī)學(xué)與陰陽學(xué)說
長期以來一直以還原論和線性思維指導(dǎo)的生命科學(xué)研究并不能完全揭示出生命的奧秘，現(xiàn)代生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在需求技術(shù)突破的同時也關(guān)注到了多學(xué)科之間的協(xié)作，關(guān)注到了機體的整體性和系統(tǒng)性，系統(tǒng)生物學(xué)的學(xué)科思維應(yīng)運而生?，F(xiàn)代系統(tǒng)論與中國醫(yī)學(xué)的核心思維――“整體觀念”不謀而合：中醫(yī)在中國樸素哲學(xué)思想的指導(dǎo)下不斷完善，始終提倡在思辨身體狀態(tài)、醫(yī)治人體疾患時要考慮人體是一個完整的個體，同時也提倡人源于自然，必須將人置于自然中整體考慮生命的問題，即“天人合一”、“三因制宜”。實際上這就是Bernard提出的內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的概念，而Bernard所謂的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與外環(huán)境穩(wěn)定的學(xué)說及Cannon提出的“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”在中國醫(yī)學(xué)中早就所有表述，即《黃帝內(nèi)經(jīng)》中描述的“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽學(xué)說是中國古代哲學(xué)思想的精華，中國醫(yī)學(xué)借以表述內(nèi)穩(wěn)態(tài)動態(tài)與平衡的關(guān)系，反復(fù)強調(diào)“陰平陽秘”、“陰陽調(diào)和”的穩(wěn)態(tài)平衡狀態(tài)，以調(diào)整陰陽平衡為核心。其實正是對生命智慧的重視。
倘若過度的機能失衡則難以通過自發(fā)調(diào)節(jié)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，或者調(diào)節(jié)的程度不足于恢復(fù)自穩(wěn)態(tài)，這時一候可能就需要外部的力量或醫(yī)療的手段。醫(yī)學(xué)的價值由此得到體現(xiàn)。隨著科技的飛速發(fā)展，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也不斷獲得突破，高超的科學(xué)水平發(fā)展出高純度和高效益的化合藥物：小小藥片就足以促進或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)的分泌，抗生素能夠抵御病原微生物的侵襲，輸液能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡，激動劑與拮抗劑能夠調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能……這些藥物應(yīng)用于臨床時都能有的放矢地治療各種疾患，多途徑多方向多靶點地治療機體自身穩(wěn)態(tài)失衡的狀態(tài)。在科技昌明、醫(yī)學(xué)進步的年代，人們的健康借此獲得了巨大的保障和受益。然而，在機體穩(wěn)態(tài)失衡的初期是否立刻需要此類外源性干預(yù)？過早或過多的外源性干預(yù)是否會影響或退化人體自身的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)？ 更加值得一提的，醫(yī)療的手段是人為的方法，對生命的貢獻有限而短暫；而生命的智慧賦予了生物本能醫(yī)治的智能模式能夠始終伴隨生命的進程。
醫(yī)學(xué)更應(yīng)該關(guān)注于生命的智慧，重視機體的自我調(diào)節(jié)功能這一智能模式，倡導(dǎo)在機體失衡狀態(tài)初期或不嚴(yán)重時盡可能激發(fā)機體本能發(fā)揮對機能失衡狀態(tài)的醫(yī)療保障作用。
三、針灸雙向調(diào)節(jié)：在于知調(diào)陰與陽
針灸作為中國古老的醫(yī)療養(yǎng)生保健技藝，是中國醫(yī)學(xué)的重要組成部分，它通過針刺、艾灸、刮痧、拔罐等在特殊部位操作的體表刺激，激發(fā)或誘導(dǎo)人體自我修復(fù)的“潛能”，自主調(diào)節(jié)陰陽，促使人體恢復(fù)到陰陽平衡的健康狀態(tài)。針灸的調(diào)節(jié)作用是其最為本質(zhì)的作用?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載有“用針之要，在于知調(diào)陰與陽” 的論述就凝練了針灸的調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)作用又被后世醫(yī)家歸納為疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪、調(diào)整陰陽[4]。針灸作為醫(yī)療手段以“調(diào)虛實，平陰陽”為核心，通過針刺、艾灸等手段刺激體表，激發(fā)或誘導(dǎo)機體自主調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)陰陽偏倚，從而達到“陰平陽秘”的臨床結(jié)局。
近年來，針灸以其操作簡便、療效顯著、副作用小的優(yōu)勢重新受到越來越多人的關(guān)注和追捧，并且在國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也獲得了肯定，于2010 年中國針灸被列入“人類非物質(zhì)文化遺產(chǎn)代表作名錄”。在這樣信息化的時代，人們也可以便捷地通過多種渠道了解到針灸的有關(guān)知識，而針灸醫(yī)學(xué)也逐漸揭開了它的神秘面紗。例如許多關(guān)注養(yǎng)生保健信息的人都會了解，內(nèi)關(guān)穴有穩(wěn)定心率的作用，針灸、按摩內(nèi)關(guān)穴可以在心率過快的時候起到緩解的作用，也可以在心率過緩的時候起到興奮的作用，調(diào)節(jié)心率不齊的癥狀；再如中脘穴可以治療脾胃虛弱所致的慢性胃痛屬虛者也可以治療胃熱熾盛、食滯胃腑引起的急性胃痛屬實者、百會穴既有平肝降逆治療高血壓的作用也有回陽固脫升壓的功效……然而不少人也會對針灸產(chǎn)生疑問：為何針灸同一個穴位會具有兩種截然不同的作用呢？針灸調(diào)整陰陽盛衰，維持陰陽平衡，其奧妙便在于生命體是在接受刺激后啟動本能的生命智能模式調(diào)節(jié)陰陽失衡的狀態(tài)。
實際上，針灸的玄妙之處也恰恰為現(xiàn)代針灸學(xué)者帶來了挑戰(zhàn)：如何用現(xiàn)代生命科學(xué)的理論去解釋針灸的作用機理和生物學(xué)意義，如何讓廣大群眾對針灸這項中華民族的瑰寶在現(xiàn)代社會能“知其然”更加“知其所以然”。為此，現(xiàn)代針灸的研究既需要對古今文獻的整理和臨床經(jīng)驗的總結(jié)，更需要利用現(xiàn)代高科技的手段，結(jié)合生理學(xué)、解剖學(xué)、免疫學(xué)、表觀遺傳學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科，開展廣泛的研究探索，以期早日揭示針灸調(diào)節(jié)陰陽的奧秘。現(xiàn)如今，針灸調(diào)整陰陽盛衰，維持陰陽平衡的效用通過融合現(xiàn)代生命科學(xué)的研究，被凝練為“針灸雙向調(diào)節(jié)”的理論，受到國內(nèi)國際越來越多學(xué)者的關(guān)注，針灸調(diào)整和維持機體“穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)”的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的臨床規(guī)律及相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)這一科學(xué)問題的研究在 2011年已被列入國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃――“973”計劃。根據(jù)本研究已取得的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)，針灸的這種雙向調(diào)節(jié)作用是一種良性的調(diào)節(jié)，不僅可以根據(jù)體內(nèi)陰陽失衡的具體狀態(tài)產(chǎn)生興奮或抑制效用，還可以對同一種疾病的生理機能或生物活性物質(zhì)的雙向良性調(diào)節(jié)。所以說，針灸具有的恢復(fù)機體穩(wěn)態(tài)的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)，而機體穩(wěn)態(tài)就是一種陰陽調(diào)和的狀態(tài)，針灸雙向調(diào)節(jié)就是調(diào)節(jié)陰陽平衡的作用。
回顧中醫(yī)的古代文獻，雖未直接記載針灸具有雙向調(diào)節(jié)的作用，卻不乏描述針灸能夠調(diào)整陰陽、恢復(fù)機體平衡，我們可以看作是是針灸雙向調(diào)節(jié)概念的古代描述?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則通過大量研究證實了針灸是通過調(diào)整機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的功能產(chǎn)生效應(yīng)，是一種良性的調(diào)節(jié)[5]，其治療作用可以簡單概述為在機體某一器官系統(tǒng)功能處于亢進狀態(tài)下，針灸可以適度減弱它的功能活動恢復(fù)到正常生理狀態(tài)，相反當(dāng)這一器官系統(tǒng)功能低下時，針灸可以增強它的功能活動。研究發(fā)現(xiàn)針灸能參與到神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的功能中，通過正負(fù)雙向的效應(yīng)實現(xiàn)對整體機體功能的調(diào)節(jié)，也證實了這種雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的一部分生理機制，在一定程度上揭示了針灸雙向調(diào)節(jié)所蘊含的生命內(nèi)涵。
當(dāng)問題回歸醫(yī)學(xué)的最終目標(biāo)――臨床效應(yīng)層面，“雙向調(diào)節(jié)”和“穩(wěn)態(tài)”這兩個概念相互融合。針灸具有良性雙向調(diào)節(jié)的效應(yīng)，不需要外物質(zhì)的力量、沒有過度關(guān)注產(chǎn)生疾病的具體病原和疾病損害的體內(nèi)具體器官或組織、不依賴高超精細(xì)的現(xiàn)代科技去探尋人體“黑箱”內(nèi)的細(xì)微秘密，其獨到之處在于針灸避開了復(fù)雜的人體“黑箱”，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下通過太極圖和陰陽學(xué)說形象地描繪了體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡或失衡狀態(tài)，用體表刺激的方式激發(fā)生命體本能的自我修復(fù)機制智能地去調(diào)控體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡。針灸雙向調(diào)節(jié)是一種通過激發(fā)生命智能來維系機體穩(wěn)態(tài)的醫(yī)療手段，它對體表的刺激好比通過一個控件激活了生命體的智能模式，修復(fù)因各種原因?qū)е碌年庩柺д{(diào)、穩(wěn)態(tài)失衡的病理狀態(tài)，“損其有余、補其不足”，從而收獲到理想的臨床結(jié)局――陰陽調(diào)和的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài)。
參考文獻
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項目來源：國家重點基礎(chǔ)研究計劃（“973”）資助項目，NO.2011CB505200
第5篇：表觀遺傳學(xué)的概念范文
神經(jīng)病學(xué)博士后，碩士生導(dǎo)師。
研究方向：從事臨床一線工作，在神經(jīng)系統(tǒng)變性病、脫髓鞘病方面皆有研究，尤其老年性癡呆的臨床研究。
社會任職：現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)遺傳學(xué)組委員，《中國老年學(xué)雜志》、《中國免疫雜志》編委。
【關(guān)鍵詞】多發(fā)性硬化；認(rèn)知
目前認(rèn)為約40%～70%的多發(fā)性硬化患者在其病程中可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，并因此不同程度地影響患者的日常生活功能，導(dǎo)致患者日常生活能力障礙、社交技巧缺陷、社會支持降低及失業(yè)。為此，筆者總結(jié)了多發(fā)性硬化患者認(rèn)知功能損害的一些常見問題，與各位同仁分享。
問題一：MS患者認(rèn)知功能損害特點有哪些？
眾多研究認(rèn)為，MS患者的認(rèn)知功能障礙早期即可出現(xiàn)，幾乎累及所有的認(rèn)知領(lǐng)域，以信息處理速度下降和記憶力障礙為主要表現(xiàn)，并可出現(xiàn)執(zhí)行功能、注意力下降，而語言和視空間功能相對保留。大量研究認(rèn)為信息處理速度的下降是最早出現(xiàn)也是最明顯的損害，MS患者在處理復(fù)雜的事情，尤其是需要記憶、快速思維和決策的時候，常會覺得吃力。約20%～50%的患者會出現(xiàn)信息處理速度下降。記憶力下降是MS患者第二常見損害，40%～60%的MS患者出現(xiàn)記憶力下降，表現(xiàn)為近記憶力障礙及記憶保持能力下降，患者常主訴難以記起生活中場景、工作的細(xì)節(jié)等。約15%～25%的MS患者會出現(xiàn)執(zhí)行功能下降，尤其是語義流暢。語義流暢性測驗要求受試者迅速說出同一個字母開頭的詞語或是動物名稱等，需要敏捷地思維，與信息處理速度也有密切相關(guān)性。與信息處理速度、執(zhí)行功能及記憶力相比，語言及視空間功能下降少見，失語癥及命名障礙也很罕見。我們的研究結(jié)果也顯示視空間及語言功能相對保留。然而，MS患者可出現(xiàn)高級的視空間功能障礙，比如患者訴步行或開車易撞到別的東西等。總體而言，MS患者的認(rèn)知功能障礙類似于既往所說的“皮層下癡呆”，主要出現(xiàn)近期記憶力提取障礙、信息處理速度下降以及工作記憶能力下調(diào)，而語言和高級智能相對保留。
問題二：MS患者常用神經(jīng)心理學(xué)評估量表有哪些？
最常用的兩個量表為Rao氏簡易重復(fù)量表（Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery，BRNB）和MS簡易認(rèn)知功能評估量表（Minimal Assessment of Cognitive Function In MS，MACFIMS）。BRNB包括聽覺數(shù)字相加測驗、選擇性記憶測試、10/36空間回憶等等（見表1），后又加入了數(shù)字-符號轉(zhuǎn)換測驗，對于信息處理速度更敏感。BRNB量表被認(rèn)為是MS認(rèn)知功能研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，至今仍是廣泛使用的量表之一。
由于MS的臨床表現(xiàn)以及病理改變的多樣化，部分研究者認(rèn)為BRNB缺少高敏感度的執(zhí)行功能及視空間功能測查，后逐漸修訂形成了MACFIMS量表。MACFIMS量表涵蓋信息處理速度、記憶、執(zhí)行功能和視空間功能4個方面。后將數(shù)字-符號轉(zhuǎn)換測驗也加入其中，形成最終的MACFIMS量表（見表2）。
問題三：認(rèn)知功能下降的MS患者影像學(xué)表現(xiàn)是什么？
最初的研究認(rèn)為認(rèn)知功能下降與白質(zhì)中病灶的位置、大小及數(shù)目密切相關(guān)。隨著影像學(xué)的迅速發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)的病灶及皮層的彌漫性萎縮更能解釋這一現(xiàn)象。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，額葉和頂葉的病變易出現(xiàn)復(fù)雜注意力和工作記憶下降。
磁共振波譜成像（MRS）是評定皮質(zhì)、皮層下白質(zhì)，尤其是表觀正常的腦組織代謝情況的指標(biāo)。N-乙酰天門冬氨酸（NAA）為神經(jīng)元和軸索活性指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)腦室周圍NAA值減低與患者的語言選擇回憶測試值減低明顯相關(guān)，而右側(cè)腦室周圍則與抽象概念推理功能損害有著顯著性相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)額葉NAA含量下降的患者執(zhí)行功能測試往往表現(xiàn)較差，也有研究者認(rèn)為腦橋右側(cè)藍斑NAA峰值下降與MS患者選擇性注意力下降有關(guān)。
功能磁共振（fMRI）用于皮質(zhì)活動的功能定位，與認(rèn)知測查同時進行，可辨認(rèn)不同任務(wù)的激活區(qū)域。有研究比較患者和健康志愿者接受工作記憶的任務(wù)后，在通常應(yīng)該激活的區(qū)域如額葉前區(qū)和顳葉內(nèi)側(cè)，患者激活區(qū)的強度下降、范圍縮小，但同時出現(xiàn)附加區(qū)域的興奮，包括雙額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回、頂葉、枕葉等。這就提示患者認(rèn)知功能的產(chǎn)生需要有比正常人更強的刺激強度及更廣泛的腦組織參與。早期觀察MS患者發(fā)現(xiàn)，額葉背外側(cè)興奮性增加與保持較好的工作記憶和信息處理速度有關(guān)。這種更多區(qū)域的激活可能是早期結(jié)構(gòu)損害的一種代償方式，也可能是神經(jīng)負(fù)反饋機制的異常。
問題四：什么是認(rèn)知功能下降的影響因素？
除神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變之外，影響認(rèn)知功能的因素包括抑郁、焦慮及疲勞等，這些因素具有可干預(yù)性，與心理治療方式及社會支持有關(guān)，并且直接影響到患者的生活質(zhì)量，因此受到廣大醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。
研究者發(fā)現(xiàn)50%的MS患者在其一生中會經(jīng)歷抑郁情緒，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，MS患者罹患抑郁的概率是常人的3倍。抑郁與認(rèn)知功能相互影響，抑郁的患者心態(tài)消極，集中注意力差，影響認(rèn)知功能，尤其是信息處理速度及執(zhí)行功能下降。當(dāng)患者意識到自己認(rèn)知功能損害時，會進一步加重抑郁或焦慮情緒，呈惡性循環(huán)狀態(tài)。
疲勞是MS患者最常見的主訴之一，約90%的患者會出現(xiàn)疲勞、虛弱的表現(xiàn)，腦力疲勞是指患者在任務(wù)處理中難以長時間集中注意力，任務(wù)開始尚能勝任，后期則力不從心。在4個小時的心理測試中，MS患者后期工作記憶及執(zhí)行功能下降明顯，而健康對照組在測試后期記憶力和執(zhí)行功能卻有所好轉(zhuǎn)。疲勞對信息處理速度及注意力有負(fù)作用。
睡眠障礙可影響36%～62%的MS患者，這一比例是正常對照組的3倍。除MS個例患者出現(xiàn)不寧腿綜合征、周期性腿動、發(fā)作性睡病等睡眠疾病外，大多數(shù)MS患者睡眠障礙是由于二便障礙、肌強直、痛性痙攣、疼痛以及抑郁的情緒所致，夜間醒來次數(shù)增加是MS患者的一個常見癥狀。所以對于MS認(rèn)知障礙的預(yù)防主要也是針對以上幾個方面。
問題五：認(rèn)知功能損害的MS患者該如何治療？
雖然MS認(rèn)知障礙的早期診斷有利于及時開展治療、延緩認(rèn)知障礙的進程，但至今未找到有效治療方法。目前主要治療方法可分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療又可分為緩解疾病的藥物治療及認(rèn)知障礙的藥物治療。
緩解病程的藥物主要包括干擾素（INFβ-la、INF β-1b、INF α-2b等）及醋酸格拉默（Glatiramer acetate，GA）。INFβ-la能改善MS患者的認(rèn)知障礙，并具有劑量相關(guān)效應(yīng)。RRMS患者經(jīng)過INFα -2b治療，復(fù)雜注意力、專注力及視覺學(xué)習(xí)及回憶力得到顯著改善。聯(lián)合應(yīng)用INFβ及GA卻能改善SDMT成績，提示對改善信息處理速度有益。此外，其他諸如糖皮質(zhì)激素類、免疫調(diào)節(jié)類藥物對MS患者認(rèn)知障礙療效研究還處于初步階段，尚不能斷定這些治療是否有益于MS認(rèn)知改善。
針對性改善MS患者認(rèn)知障礙的治療藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑及麻黃素衍生物，其中AChEI包括多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀等，NMDA拮抗劑包括金剛烷胺、鹽酸美金剛、佩默林，麻黃素衍生物主要包括硫酸苯丙胺、左旋硫酸苯丙胺等，這些藥物對MS認(rèn)知障礙療效研究基本上處于初步階段。AChEI為目前廣泛應(yīng)用于治療認(rèn)知障礙的藥物之一，有研究在平衡諸如年齡、MS亞型、干擾素治療、基線成績等因素后，使用AchEI的MS患者僅在記憶改善方面明顯優(yōu)于對照組。左旋硫酸苯丙胺對MS認(rèn)知障礙有顯著療效，部分研究提示治療后患者總體學(xué)習(xí)能力及延遲記憶有明顯改善。
