藥品生產(chǎn)中質(zhì)量風險管理的應用

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摘要：本文結合藥品質(zhì)量風險管理的有關概念，探討了質(zhì)量風險管理在藥品生產(chǎn)中的實施條件及應用。

關鍵詞：風險管理；藥品；質(zhì)量；生產(chǎn)

隨著國內(nèi)藥品生產(chǎn)的發(fā)展，我國藥監(jiān)局和各省局大力推進GMP（2010年版）的實施，國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)已逐步建立了質(zhì)量風險管理體系，以利用有限的資源，優(yōu)化生產(chǎn)操作和監(jiān)控，最大化減少產(chǎn)品的質(zhì)量風險，保證產(chǎn)品質(zhì)量滿足要求。本文探討了藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量風險管理的實施條件及應用，為制藥企業(yè)質(zhì)量風險的控制提供參考。

一、質(zhì)量風險管理概述

質(zhì)量風險管理存在于產(chǎn)品的各個環(huán)節(jié)，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用等，是對產(chǎn)品的質(zhì)量風險進行評估、控制、整改與跟蹤的過程。通過風險控制，我們可以根據(jù)已經(jīng)掌握的知識、事實、數(shù)據(jù)，預判性地推斷未來可能發(fā)生的危害，以避免發(fā)生。

二、藥品質(zhì)量風險管理的實施條件

（1）清晰定位質(zhì)量風險管理：將風險管理應用于藥品的質(zhì)量控制，對藥品生產(chǎn)全過程進行潛在風險的審查與預控，保證藥品生產(chǎn)有序進行。因此，應首先明確質(zhì)量風險在整個企業(yè)管理、質(zhì)量管理體系中的位置，這有助于保證實施過程中沒有組織障礙。

（2）建立整體的組織架構：根據(jù)每個企業(yè)自身的特點，設立質(zhì)量受權人，建立適用的組織架構，并保證各部門權責分明，以確保風險管理有效運行。

（3）執(zhí)行恰當?shù)某绦蛐晕募嘿|(zhì)管部門應對即將實施的質(zhì)量風險管理建立一個明確的規(guī)定，這有助于風險控制小組準確評估風險點，實現(xiàn)風控流程的規(guī)范化。

三、藥品質(zhì)量風險管理的應用

（一）質(zhì)量風險的評估

應用風險管理理念進行質(zhì)量管理，首先應對生產(chǎn)過程進行評估，識別、分析、評價可能會產(chǎn)生的風險，并按照風險控制方法評估風險等級。

（1）風險識別：關注“什么可能出錯”，運用已有的信息識別潛在的危險因素，辨別質(zhì)量風險產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，識別可能出現(xiàn)的結果。

（2）風險分析：對潛在危險發(fā)生的可能性與傷害的嚴重性進行分析、評估，運用風險管理工具，定量或定性傷害的能力。

（3）風險評估：用定性和定量的方式來描述已辨識風險的等級。制藥行業(yè)常用的風險管理工具有失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關鍵點控制（HACCP）等。

（二）藥品質(zhì)量風險的控制

1.人員管理

在藥品生產(chǎn)中，與人員相關的風險主要與工作人員的職責、資質(zhì)、培訓、健康及行為等有關，對這幾個方面進行評估，加以改進或彌補來控制質(zhì)量風險。

（1）人員職責：風險控制小組成員應包括生產(chǎn)、設備、質(zhì)量、檢驗和物料等各方面的員工，應注重培養(yǎng)人員的風險意識，在所明確的職責范圍內(nèi)實現(xiàn)全員參與。

（2）人員資質(zhì)：可通過風險評估程序，確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量，根據(jù)風險排序，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵崗位，確定生產(chǎn)中的關鍵人員。對關鍵人員，應保證有相匹配的資質(zhì)、學歷要求，有更多的崗位經(jīng)驗，獲得過更有效的培訓。

（3）人員培訓：應用風險評估，進行關鍵性評估，根據(jù)評估結果制定培訓計劃，確定關鍵/關鍵人員的培訓頻率、范圍、有效性及判斷風險的能力，確保能可靠地完成操作。

（4）人員健康：不同工作崗位的人員，健康的要求程度也不同。根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進行評估，確定不同崗位對人員健康的要求，并保證可得到超底線的人員配置。

（5）人員行為：在實際生產(chǎn)操作中，人員行為的隨意性較大，應根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估來確定人員行為的控制標準，降低人員行為、習慣的隨意性和違規(guī)性。如檢測崗位對操作的準確度控制要比一般操作嚴格。

2.物料管理

物料包括原料、溶劑、賦形劑或包裝材料等，從物料領、用、排的全過程找出影響因素并進行控制。

（1）對物料供應商的評估：供應商的管理是物料管理的源頭，供應商的管理體系能確保在藥品生產(chǎn)過程中使用質(zhì)量合格的物料和優(yōu)質(zhì)服務，因此應保證供應商具備必要的資質(zhì)，降低產(chǎn)品質(zhì)量風險。

（2）評估物料的關鍵屬性：根據(jù)物料性質(zhì)、用量及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度綜合考慮物料風險，對物料進行分級，根據(jù)風險評估的結果確認使用不同級別物料的潛在風險，從而制定相應的控制措施。

（3）加強對產(chǎn)品性能的了解，如物料屬性（粒徑分布、水分、流動性）、操作選項和工藝參數(shù)，從而建立適當?shù)馁|(zhì)量標準和生產(chǎn)控制標準，減少產(chǎn)品和物料缺陷。

（4）取樣過程和監(jiān)測，評估過程控制的頻率和程度，說明在放行時應用工藝過程分析技術的合理性。

3.硬件管理

生產(chǎn)中有過硬的硬件條件，可以保證產(chǎn)品在良好的環(huán)境中生產(chǎn)制造出來，從設施、儀器、環(huán)境等方面找出影響因素并控制。

（1）設施、儀器的確認/驗證：評估關鍵/非關鍵的工藝步驟所需的設施、儀器狀況，采用最差情況來驗證，并對監(jiān)控數(shù)據(jù)進行分析，確保潔凈廠房及HVAC系統(tǒng)、生產(chǎn)設備的驗證及檢驗儀器的確認有合適的廣度和深度，評估是否需再驗證。

（2）制定設備、儀器相應的指導規(guī)程：通過風險管理設立合適的操作規(guī)范，校正及維修時間表，并確定文件的必要性和內(nèi)容，降低設備/儀器的不規(guī)范操作等所產(chǎn)生的風險。

（3）設施的衛(wèi)生狀況：評估設備的清潔度對產(chǎn)品的影響，確定可接受的清潔驗證限度，保護產(chǎn)品生產(chǎn)過程免受設備/設施的傷害，同時也保護環(huán)境免受所生產(chǎn)產(chǎn)品造成的相關傷害。

4.軟件管理

完備的軟件體系可以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的可追溯性，對軟件的管理包括偏差、變更等的SOP，以及檢測方法、穩(wěn)定性試驗等，從中分析潛在的風險并進行控制。

（1）年度產(chǎn)品回顧：用于確認工藝的穩(wěn)定性，確認原輔料、成品質(zhì)量標準的適用性對回顧數(shù)據(jù)進行趨勢評估和分析，有助于及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定工藝的執(zhí)行標準。

（2）偏差、OOS和技術投訴的調(diào)查：偏差、OOS和投訴反映了生產(chǎn)和質(zhì)量中的不確定性，調(diào)查異常數(shù)據(jù)并分析產(chǎn)生的原因，有助于發(fā)現(xiàn)監(jiān)控盲點處的未知風險，利于辨識潛在風險的根本原因并進行預控。

（3）穩(wěn)定性試驗：評估穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，可以確定產(chǎn)品的儲存和運輸條件出現(xiàn)偏差時，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。可對單批產(chǎn)品不同月份的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行分析，也可對同一產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結果進行分析，分別進行縱向、橫向?qū)Ρ取?/p>

（4）變更對驗證狀態(tài)的影響：可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響或?qū)Ξa(chǎn)品驗證狀態(tài)進行變更分類。評估變更后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，確定再驗證的內(nèi)容和范圍。

（5）藥物安全監(jiān)督：藥物安全監(jiān)督關乎用藥安全，對其進行風險控制可以確定安全監(jiān)督的及時性和有效性。

（6）文件變更：促進規(guī)程的持續(xù)改進。

5.質(zhì)量風險控制的整改與跟蹤

（1）制定風險控制的措施和計劃：根據(jù)風險的嚴重性、發(fā)生概率等，制定降低風險的措施，并明確整改時限及責任人。

（2）風險控制方案執(zhí)行與跟蹤：風險控制責任人根據(jù)計劃執(zhí)行控制措施，風險管理小組組長及時跟蹤并督促執(zhí)行。在對風險事件，尤其是在可能影響管理決策的事件控制的最后階段，應由質(zhì)管部門對其結果進行審核。

（3）風險接受：根據(jù)對產(chǎn)品的影響，設定可以接受的風險等級，如果風險低于該等級，或者實施了降低風險的措施后風險降至該等級，就接受此風險而不需采取進一步的措施降低風險。

（4）風險溝通：在風險管理程序?qū)嵤┑母鱾€階段，風險控制的各部門應及時溝通，交換和共享信息，促進各方獲取更全面的信息，便于及時調(diào)整和優(yōu)化風險控制措施，取得風險降低的最優(yōu)效果。

（5）風險回顧：風險控制措施執(zhí)行后，在藥品生產(chǎn)一段時間后，應及時回顧是否能防止風險再發(fā)生。

四、藥品質(zhì)量風險管理的持續(xù)應用

質(zhì)量風險管理是線性而非點狀的，它是一個持續(xù)進行、不斷改進的過程。風險降低的一些方法可能會使系統(tǒng)引入新的風險，也可能會提高其他已存在的風險。因此，風險評估必須重復進行，以確定和評估風險的可能變化。同時，我們也可以根據(jù)產(chǎn)品的特性和生命周期的特點，匯總、歸納、總結質(zhì)量風險產(chǎn)生的經(jīng)驗教訓，建立風險管理體系，采取模塊化的方法進行管理，提高工作效率；建立質(zhì)量風險管理監(jiān)察和內(nèi)審制度，進行資源配置，制定檢查計劃率和檢查強度，制定后續(xù)管理的必要性。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南—質(zhì)量管理體系[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011.

[2]人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議指導委員會.質(zhì)量風險管理-Q9[S].2005.

作者：馬珍珍 單位：天方藥業(yè)有限公司