生物藥劑及藥物動力學精選(九篇)
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第1篇：生物藥劑及藥物動力學范文
[關(guān)鍵詞] 生物藥劑學與藥物動力學；第一次課；教學體會
[中圖分類號] G642.0 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-893X（2013）04?0082?03
生物藥劑學與藥物動力學是一門非常重要的藥學專業(yè)課程，由生物藥劑學與藥物動力學兩個相對獨立的學科組成，其涉及的理論知識和技能在新藥設(shè)計、制劑開發(fā)、藥品質(zhì)量評價和臨床合理用藥等領(lǐng)域均有廣泛應用。學生通過該課程的學習能為今后從事藥學及臨床藥學的科研和應用打下堅實的基礎(chǔ)，該課程在整個藥學本科教學中占有重要的位置。但是由于這門課程理論知識抽象，還有難懂的數(shù)學公式推導，相對比較枯燥乏味，很多學生在剛接觸這門課程時產(chǎn)生畏難和抵觸情緒。俗話說：“良好的開頭是成功的一半”，好的第一堂課能讓學生對這門課程產(chǎn)生興趣，激發(fā)他們學習的主動性；好的第一堂課能讓學生充分認識這門課程的重要性，增加學生學好這門課的決心。因此，上好生物藥劑學與藥物動力學第一次課至關(guān)重要。筆者從事這門課程的教學多年，就如何講好第一堂課，有以下幾點體會。
一、樹立良好的教師形象，成為學生喜歡的老師
教師在第一堂課給學生留下的印象直接影響學生對老師及其所教學科的心理趨向，并最終影響教學效果[1]。學生的眼睛是雪亮的，在他們心理都有一把衡量的尺子，要想給學生留下好的印象，老師應該下功夫做好功課。首先要求任課老師有扎實的專業(yè)理論知識，同時也應該有豐富的專業(yè)實踐經(jīng)驗。生物藥劑學與藥物動力學這門課程盡管內(nèi)容抽象，但卻是一門實踐性非常強的學科，其所有的理論都是建立在實驗基礎(chǔ)之上，而反過來又對實踐具有重要的指導意義。只有在藥劑學、藥物動力學科研一線工作的老師，才可能真正地精通課程的所有內(nèi)容，做到對每一個知識點了如指掌，并且能夠跟蹤學科前沿，獲取大量科研案例。這樣，在課堂上才能胸有成竹，游刃有余。當然，一名優(yōu)秀的老師不僅要精通本學科的知識，還要了解其他學科的知識；不但要了解教學方面的內(nèi)容，還要了解教學以外的事情。不僅如此，老師端莊的儀態(tài)、得體的衣著和幽默風趣的言談能創(chuàng)造出輕松愉悅的課堂氣氛，更能激發(fā)學生的學習興趣。為了在學生當中樹立良好的形象和威信，專業(yè)任課老師應努力提高自身的綜合素質(zhì)。
二、精心準備PPT課件
多媒體技術(shù)作為一種先進的教學手段，它可以將文字、圖片、色彩、聲音等有機結(jié)合起來，從而通過調(diào)動學生感覺器官來使其接受課堂信息[2]。PPT課件還具有信息量大、形象生動、重點突出等優(yōu)點。制作精美的PPT課件能在上課一開始就吸引學生的注意力，對于學生不曾接觸的知識點，亦可以通過圖片展示，來幫助學生加深對知識點的理解。利用豐富的網(wǎng)絡(luò)資源，我們可以收集到很多有用的素材。比如下載各種給藥途徑的制劑的圖片，如片劑、各種注射劑、透皮貼劑、噴霧劑、滴鼻劑、栓劑、舌下片等，還可以下載到研究藥物吸收的各種模型及其本課程所要涉及的各種分析檢測儀器設(shè)備的圖片。借助于這些圖片，學生能更好地了解本課程所要學習的內(nèi)容，從而能激起學生學習這門課程的興趣。
三、深入淺出介紹課程內(nèi)容，培養(yǎng)學生專業(yè)興趣
美國著名心理學家布魯納說：“學習最好的刺激，是對資料的興趣?！币虼?，在做好以上兩點的基礎(chǔ)上，教師最重要的還是要幫助學生解決課程上面的疑惑。對于一門全新的課程，學生最關(guān)心的還是為什么學、學什么和怎么學這門課。
1. 讓學生弄清為什么學
首先要讓學生知道這門課程是干什么的。老師可以以這門課程的發(fā)展歷史為切入點進行講解。這里可以通過提問的方式讓學生參與到教學當中：“哪些因素會影響到藥物在人體內(nèi)的療效呢？”然后通過實例引導學生自己找到影響藥物療效的三大因素：第一，藥物化學結(jié)構(gòu)；第二，劑型因素；第三，生理因素。通過多選題的形式讓學生選擇哪些因素屬于劑型因素，哪些因素屬于生理因素，從而加深學生的認識和了解。藥物化學結(jié)構(gòu)對藥物療效的影響屬藥物化學的范疇，在前期的課程中學生已經(jīng)學過，不屬于生物藥劑學研究的內(nèi)容。然后自然而然地得出定義：生物藥劑學為人體藥劑學，主要研究已知藥理作用的藥物及制劑在人體的吸收、分布、代謝和排泄過程，定性地描述藥物的劑型因素、機體的生理因素與藥物療效之間的關(guān)系。生物藥劑學研究的目的是為我們正確評價制劑質(zhì)量，設(shè)計合理的劑型及處方工藝及臨床合理用藥提供科學依據(jù)，最終使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。如左旋多巴胺與維生素B6不能同時服用，維生素B2要飯后服用等就是通過生物藥劑學研究指導臨床合理用藥的實例。而藥物動力學主要是研究體內(nèi)藥物的劑量或濃度隨時間的變化規(guī)律，通過建立體內(nèi)藥物劑量或者濃度隨時間變化的關(guān)系式，可以定量地描述藥物在體內(nèi)的ADME過程。通過藥物動力學的研究我們可以求算藥物的生物半衰期，藥物的清除率，穩(wěn)態(tài)血藥濃度等等，可以制定臨床給藥方案，開展治療藥物監(jiān)測工作； 利用藥物動力學參數(shù)進行生物利用度和生物等效性研究。生物利用度和生物等效性是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標之一，也是新藥研究的重要內(nèi)容。藥物動力學性質(zhì)是非常重要的新藥篩選的指標。據(jù)文獻調(diào)查，在中止開發(fā)的藥物中，40%是由于不合適的藥代動力學性質(zhì)造成的，而對于抗感染藥物，不合適的藥代動力學性質(zhì)幾乎是中止開發(fā)的唯一因素[3]?？偠灾?，學習生物藥劑學與藥物動力學，可為今后從事新藥的研究開發(fā)、藥物劑型的設(shè)計、藥物制劑的質(zhì)量控制及臨床合理用藥等工作打下堅實的理論基礎(chǔ)。
2. 讓學生弄清學什么
生物藥劑學與藥物動力學作為一門應用性很強的藥學專業(yè)課程，教師在課程的教學過程中要貫徹培養(yǎng)高素質(zhì)、創(chuàng)新型和實用型藥學專業(yè)人才的理念。應使培養(yǎng)的學生除了擁有扎實的專業(yè)知識外，還應有一定的創(chuàng)新能力、自學能力和自我解決問題的能力，最終能夠達到培養(yǎng)出高素質(zhì)的人才的目標。
首先， 搞清楚影響藥物體內(nèi)療效的因素，并能利用這些影響因素進行劑型設(shè)計及指導臨床合理用藥。生物藥劑學主要分5個章節(jié)分別講授口服藥物的吸收、非口服藥物的吸收、藥物的分布、藥物的代謝和藥物的排泄。作為本科生學習的重點是搞清楚藥物的劑型因素和機體的生理因素是如何影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄的。在掌握了這些影響因素的基礎(chǔ)上，進一步了解如何利用這些影響因素來提高藥物的療效。比如對于一些難溶性藥物，影響其口服吸收生物利用度的關(guān)鍵是溶出速率，所以根據(jù)影響溶出速率的公式很容易找到增加難溶性藥物口服吸收的方法。
其次，找到人體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律，指導臨床給藥方案的確定，并利用藥物動力學參數(shù)評價藥物的療效和制劑的質(zhì)量。藥物動力學的重點是利用單室模型如何建立不同給藥途徑的藥物濃度與時間的關(guān)系式，以及相關(guān)藥物動力學參數(shù)的求算方法。進一步搞清楚重復給藥藥物濃度與時間的關(guān)系式以及相關(guān)參數(shù)的求算。在此基礎(chǔ)上，學習如何應用藥物動力學原理和藥動學參數(shù)制定臨床藥物的給藥方案，包括通過治療藥物檢測來實施個體化的給藥方案，并利用生物利用度和生物等效性來評價藥物制劑質(zhì)量。熟悉藥物動力學在新藥研究中的應用。
再次，實驗課教學是理論課教學的重要補充，包括驗證性實驗、設(shè)計性實驗和綜合性實驗。其中驗證性實驗有在體小腸吸收實驗、血管內(nèi)及血管外給藥的藥物動力學研究及尿藥法測定片劑的生物利用度等經(jīng)典實驗內(nèi)容。設(shè)計性實驗由學生自行查閱文獻擬定實驗方案，由教師審核確定方案可行后，學生即可在實驗室獨立完成實驗。綜合性實驗是將制劑的設(shè)計、質(zhì)量標準的制定到動物體內(nèi)生物等效性評價串聯(lián)起來，讓學生初步了解新藥研制的過程。通過實驗課的學習，一方面能鞏固學生課堂所學理論知識，提高自己的實際操作和動手能力，同時也能培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思維、分析問題和解決問題的能力，進一步提高學生對課程學習的主觀能動性。
3. 讓學生弄清怎樣學
其一，回顧已學知識，預習未學知識。生物藥劑學與藥物動力學是一門交叉和綜合性的學科，涉及藥劑學、生理學、藥理學、數(shù)學、生物化學、藥物化學、藥物分析等多門學科知識。學生在學習過程中首先需要復習相關(guān)學科的某些知識。如藥物的吸收、分布和排泄都涉及到跨膜轉(zhuǎn)運，因此在學習這些內(nèi)容之前，需要先復習一下細胞膜的結(jié)構(gòu)和跨膜轉(zhuǎn)運機制等。在學習藥物動力學時，涉及到微分、積分和拉氏變換等高等數(shù)學里面的知識，學生在學習這部分知識的時候，應該提前復習。同時也要做好課后復習，要學會對已學知識進行歸納總結(jié)，提綱挈領(lǐng)，勾勒出知識的框架結(jié)構(gòu)。另外每次上新課之前，學生應該提前做好預習，這樣可以對將要學習的內(nèi)容有一個初步認識，上課時就能帶著問題去聽課，從而增加上課的積極性和主動性，避免盲目被動的狀態(tài)。
其二，要理論聯(lián)系實際。生物藥劑學與藥物動力學涉及的內(nèi)容不僅具有很強的理論和抽象性，同時又具有很強的應用性和實踐性。為了能夠消化所學知識，做到運用自如，就必須多找實例去練習。如在臨床用藥方面左旋多巴會引起惡心、嘔吐等副作用，而維生素B6可以抑制這些副作用，但是兩種藥物確不能合用。又如安眠藥苯巴比妥中毒時可以服用碳酸氫鈉和甘露醇來解毒。學生在學習過程中可以利用制劑設(shè)計和臨床用藥的實例，找到它們的理論依據(jù)，這樣能使學生更好地掌握已學的知識。在學習藥物動力學章節(jié)時，因為涉及到很多數(shù)學公式，學生更應該多做習題，通過計算演練，可以更好地掌握各藥物動力學參數(shù)之間的相互關(guān)系。除此以外，學生要充分利用實驗課的學習，在實際操作中去培養(yǎng)自己的實際操作和動手能力，通過設(shè)計性實驗培養(yǎng)學生的知識綜合運用能力和創(chuàng)新能力。通過在醫(yī)院臨床藥學科室的學習，讓學生更直觀地了解藥物治療濃度監(jiān)測、抗生素的給藥方案設(shè)計、特殊患者的給藥方案調(diào)整以及不良反應監(jiān)測等方面的知識。同時學生還可以參與到老師的科研課題研究中，通過實實在在的操作來更深刻地認識本課程所學知識。
其三，課堂上專心聽講，積極跟老師互動。教學是教師的教與學生學的統(tǒng)一，是師生交往、積極互動、共同發(fā)展的過程[4]。聽講是學習的中心環(huán)節(jié)，是學生獲取知識的重要途徑。學生在課堂上要專心聽講，認真思考問題，積極參與互動，不僅要回答老師提出的問題，自己不懂的也應該多問。因為大學課堂每一次教學內(nèi)容比較多，為了方便復習和記憶，學生在課堂上應該手腦并用，在動腦的同時還要動手，做好課堂筆記。記筆記要抓住重點，分清主次。
總之，作為藥學本科生的專業(yè)課程，我們應立足于藥學應用型人才的培養(yǎng)，讓學生在第一堂課的學習當中充分認識到這門課程的重要性，對藥學生以后從事藥學工作的實用性，讓學生對這門課程有一個全面清晰的認識，激發(fā)學生對本課程的學習興趣，幫助學生建立正確的學習方法，充分調(diào)動學生的主觀能動性，為學生學好這門課程做好鋪墊。
參考文獻：
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第2篇：生物藥劑及藥物動力學范文
關(guān)鍵詞：生物藥劑學與藥物動力學；課程改革；深入思考
中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2013）18-0167-02
目前我國正處在改革與發(fā)展的關(guān)鍵時期，社會由于網(wǎng)絡(luò)技術(shù)十分發(fā)達，作為現(xiàn)代大學生對知識的了解和未來的規(guī)劃都有自己的打算，加之現(xiàn)代社會商業(yè)氛圍很濃，經(jīng)濟發(fā)展較快，也增加了當代大學生的浮躁心理，因此跟大一、大二相比，大三和大四他們已不再特別關(guān)注學習、考試分數(shù)的高低及在班級的排名，大部分學生已缺乏學習激情，他們更關(guān)注前途和就業(yè)問題，而我們的許多專業(yè)課程主要都集中在大三和大四，因此如何提高他們學習積極性成了我們專業(yè)課老師的頭等大事。我校的辦學理念是“計量立校、標準立人、質(zhì)量立業(yè)”，在計量、質(zhì)量、檢測、標準等方面具有鮮明的辦學特色，因此我校藥學教育應在“定量藥學”、“標準藥學”等方面有所體現(xiàn)，將數(shù)學模型理念與藥學、生物學相融合，共同促進我校藥學科的發(fā)展，同時也豐富、完善和延伸我校的“質(zhì)量、標準”辦學理念和特色。因此，作為“定量藥學”和“計量藥學”核心課程的《生物藥劑學與藥物動力學》，教學模式必須進行不斷改革與創(chuàng)新，增強學生學習的積極性，培養(yǎng)具有我校特色的藥學人才?！渡锼巹W與藥物動力學》是藥學專業(yè)一門非常重要的專業(yè)課，國內(nèi)外藥學類專業(yè)一門必修課，該門課程在我校已開設(shè)5年。本門課程主要研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學。同時利用動力學的原理與數(shù)學處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進入體內(nèi)后體內(nèi)作用過程的動態(tài)變化規(guī)律的科學，為新藥設(shè)計、藥物質(zhì)量評價及指導臨床合理用藥提供了基本理論和基本方法。掌握本課程內(nèi)容，將為進一步學習臨床藥代動力學及從事新劑型新制劑研發(fā)和臨床藥學工作打下堅實的理論基礎(chǔ)。傳統(tǒng)藥學主要是經(jīng)驗藥學，大多主要研究藥物的活性，偏向于定性研究。隨著社會的進步，藥學的發(fā)展最終要走向定量藥學，以更加精確、量化的方式來研究和創(chuàng)制新藥。作為藥學專業(yè)的一門骨干課程，《生物藥劑學與藥物動力學》則主要是利用現(xiàn)代生物學和數(shù)學模型手段來開展外源化合物在生物體內(nèi)動態(tài)變化過程，對藥物在機體內(nèi)的過程進行“量化”，以此來定量評價藥物的生物學活性及制定安全、有效的給藥方案。對于生物藥劑學和藥物動力學的教學改革和探索，目前國內(nèi)外相關(guān)高校和專業(yè)均進行了探索。國內(nèi)有高校教師對近3-5年的藥學學生進行了問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分學生認為此門課程比較難學，且藥物動力學部分含有較多的高等數(shù)學公式，涉及公式推導、藥物動力學參數(shù)計算等內(nèi)容，而這些內(nèi)容又是大一所學內(nèi)容，同時對于高等數(shù)學本身又是生物、醫(yī)藥類專業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)，因此如何提高這部分內(nèi)容的講解及讓學生迅速接受并將其應用于藥物動力學課程學習是藥物動力學部分的主要問題。因此為了對此門課程教學方法進行改革，有的高校采用優(yōu)化教法、適當應用PBL教學法，同時采用EXCEL等軟件編輯了不同的藥物動力學參數(shù)處理程序，讓學生進行學習，收到很好效果。在國外的教學方面，北美和日本的藥學院非常重視調(diào)整和改革生物藥劑學與藥物動力學的教學內(nèi)容。根據(jù)筆者近5年來對該課程的教學和相關(guān)科研工作，在本門課程教學改革方面擬進行以下改革，以期獲得良好的教學效果。
1.理論教學體系的改革與創(chuàng)新。改變傳統(tǒng)純粹的教師在上面說，學生在下面聽的說教形式，鼓勵學生自主學習、探知能力，將其研究成果以論文的形式發(fā)表，增加學生的成就感。具體可以采用如下兩種方式：首先，應用EXEL軟件、SPSS等處理軟件，編輯體內(nèi)藥物分析中標準曲線、回收率以及精密度的計算公式，同時編輯根據(jù)血藥濃度——時間數(shù)據(jù)計算藥物動力學參數(shù)的公式，并在課堂相關(guān)章節(jié)進行模擬演示。其次，在一些重要章節(jié)理論教學過程中，采用Seminar學術(shù)討論會的模式，讓學生利用所學文獻檢索知識，自己查找國內(nèi)外與本課程緊密相關(guān)的重要期刊文獻，分組討論，并寫出讀書報告，以此培養(yǎng)學生的閱讀能力、探索能力及寫作能力，作為學生的平時成績。
2.實踐教學體系的改革與創(chuàng)新。首先，基于校級開放實驗項目、校課外科技活動、新苗人才計劃以及學科競賽等課外實踐活動，將其中比較成熟的實驗項目編入實驗指導書中，同時與藥物“毒物代謝動力學”緊密結(jié)合，編撰出一部特色的、多課程聯(lián)合的實驗指導教程。其次，以“產(chǎn)學研項目”和“科研項目”為基礎(chǔ)，構(gòu)建緊密的實習基地，構(gòu)建“互惠互利”的長期機制。最后，積極與當?shù)厥∈惺称匪幤繁O(jiān)督管理局、省藥師協(xié)會以及藥物不良反應監(jiān)測中心等校外單位聯(lián)系，采取參觀、講座的形式，拓展學生的視野，明確學生將來就業(yè)方向。
3.教學方法和手段的改革。課堂教學方法和手段采用多媒體、新藥開發(fā)案例、分組討論、激勵法、強化訓練等教學手段和教學方法，關(guān)鍵是要解決制作高水平的多媒體課件、視頻網(wǎng)絡(luò)課件及真實的新藥篩選、安全性評價及相關(guān)“藥害”具體案例分析。
4.課程考核體系的改革?！渡锼巹W與藥物動力學》是一門理論與實踐性很強的課程，而且涉及到高等數(shù)學、藥理學、藥物分析學、藥物化學、藥劑學等多學科，因此除了在理論和實踐方面加強改革外，在考核部分也應建立相應的配套體系，以此來評價教學效果。改變傳統(tǒng)的卷面成績+實驗成績+平時成績的考核模式，增加平時成績的權(quán)重，將學生制作的小軟件、綜述、實驗設(shè)計、讀書報告等內(nèi)容均作為其平時成績的一部分，激勵學生理論知識與實踐知識的有機結(jié)合。
《生物藥劑學與藥物動力學》在我校藥學專業(yè)開設(shè)已滿5年，五年來在每一屆學生的教學過程中，均對其教學內(nèi)容、教學方法進行梳理和改進，并對相關(guān)課程改革進行了前期探索，收到了良好的效果，根據(jù)05-08屆藥學專業(yè)學生反饋信息的收集、整理，我校教師初步體會到了本課程在教學內(nèi)容、教學方法以及考核方式上的共性問題，準備針對這些共性問題提出改進措施，為以后課程教學改革提供參考。因此，在對該門課程教學改革進行深入探索與思考基礎(chǔ)上，提出切實可行的改革措施和思路，并努力將改革思路付諸實施，為我校藥學專業(yè)發(fā)展提供教學思路。
參考文獻：
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項目資助：中國計量學院重點建設(shè)課程項目資助；中國計量學院研究生教改項目資助
第3篇：生物藥劑及藥物動力學范文
[關(guān)鍵詞] 四氫姜黃素；生物利用度；固體分散體；HPLC-MS/MS
姜黃Curcumae Longae Rhizoma為姜科植物姜黃Curcumae longae L.的干燥根莖，其化學成分主要為姜黃素類及揮發(fā)油兩大類，此外尚有糖類、甾醇等。姜黃素類主要有姜黃素、去甲氧基姜黃素及雙去甲氧基姜黃素。姜黃素具有抗炎、抗氧化、消除氧自由基、保護肝臟、抗纖維化等多種藥理作用。姜黃素在體內(nèi)迅速代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物、硫酸結(jié)合物、二氫姜黃素、四氫姜黃素及六氫姜黃素，而二氫與六氫又轉(zhuǎn)化為四氫姜黃素[1]。四氫姜黃素（tetrahydroeurcumin，THC）作為姜黃素在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的最為活躍和主要的代謝產(chǎn)物，亦受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注[2]。研究表明四氫姜黃素具有保肝、抗腫瘤、抗氧化、降血糖[3]、降血脂[4-5]等藥理活性。實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)THC對代謝綜合征[6]、肥胖型2型糖尿病[7]、高血壓[8] 、肥胖[9]以及胰島素抵抗綜合征相關(guān)疾病[10]均有較好治療效果，具有廣泛的藥理學作用。然而，由于四氫姜黃素水溶性差，導致其口服吸收利用度低[11]，臨床應用受到很大限制。本實驗建立了快速、靈敏、簡便的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（HPLC-MS/MS）測定小鼠血漿中四氫姜黃素方法，比較四氫姜黃素及其固體分散體的相對生物利用度，為四氫姜黃素固體分散體的研究開發(fā)提供依據(jù)。
1 材料
1.1 受試藥物
四氫姜黃素（純度≥99%）、四氫姜黃素固體分散體均由四川省中醫(yī)藥科學院分析測試中心提供。四氫姜黃素固體分散體制備按照業(yè)已公開的方法：稱取一定量PEG4000，于 70～80 ℃加熱至完全熔融，按一定比例加入四氫姜黃素，攪勻，繼續(xù)加熱至完全熔融，迅速放入冰水浴中冷卻固化，粉碎過80目篩，即得四氫四氫姜黃素/PEG 固體分散體[10]。
1.2 試劑
四氫姜黃素對照品（純度≥95.0%，sigma公司生產(chǎn)），批號86J72390V；β-葡萄糖醛酸苷酶（1 mg?kU-1，Sigma Chemical Company，批號SLBD7403V）；地西泮（質(zhì)量分數(shù)≥99.9%，中國食品藥品檢定研究院）；乙腈、甲醇（色譜純，E.Merk Chemical Co.）；乙酸乙酯、環(huán)己烷、甲酸為色譜純（市售），其余的醋酸鹽、磷酸鹽等化學試劑均分析純（市售）。
1.3 動物
SPF級KM種小鼠，雌雄各半，體重18～22 g，由四川省中醫(yī)藥科學院實驗動物中心提供，合格證號SCXK（川）2008-0019。
1.4 儀器
美國Agilent 6410 三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)，配有G1312B四元泵、G1322A真空脫氣機、G1329B自動進樣器和G1316B柱溫箱。使用MassHunter軟件控制系統(tǒng)及數(shù)據(jù)處理；超純水系統(tǒng)（Millipore，美國）；CP-225D型精密電子天平（Sartorius），可調(diào)式（固定式）混勻儀[MX-S（F），京君龍實驗儀器（北京）有限公司]，超純水系統(tǒng)（Millipore，美國），PB-10酸度計（Sartorius），ALLEGRAX-15R臺式冷凍離心機（Beckman，美國），離心濃縮儀（LABCONCO，美國）。
2 方法
2.1 HPLC-MS/MS測定小鼠血漿四氫姜黃素（THC）
2.1.1 色譜條件 色譜柱為Agilent SB C18柱 （4.6 mm×50 mm， 1.8 μm） ；流動相乙腈-水（50∶50）含 0.1%的甲酸；流速0.3 mL?min-1；柱溫30 ℃；進樣量10 μL。
2.1.2 質(zhì)譜條件 采用電噴霧離子化源（ESI+），正離子模式，噴霧電壓4 000 V，源溫度為100 ℃；霧化氣為氮氣，霧化壓力為275.8 kPa；去溶劑氣為氮氣，溫度350 ℃，流速為10 L?mL-1；碰撞氣為高純氮氣，壓力為0.1 MPa；采用多反應監(jiān)測（MRM）模式對藥物離子濃度進行測定，質(zhì)譜條件如下：四氫姜黃素、地西泮的母離子（m/z）、子離子（m/z）、碰撞碎片電壓（V）、毛細管電壓（V）分別為373.3，137.1，90，20和285.2，193.1，135，31。
2.1.3 溶液的配置 四氫姜黃素（THC）對照液：精密稱取THC對照品適量，乙腈溶解并定容，配成質(zhì)量濃度為48.6 mg?L-1的對照品乙腈儲備液，用乙腈-水 70∶30稀釋得相應濃度的工作液。所有對照品溶液均于4 ℃冰箱避光保存待用。
內(nèi)標對照品溶液：精密稱取適量地西泮，乙腈溶解并定容，配成23.4 μg?L-1的乙腈儲備液，用乙腈-水 70∶30稀釋得402.48 μg?L-1的內(nèi)標工作液。
磷酸鹽緩沖液（pH 6.8，0.1 mmol?L-1）：準確稱取6.8 g KH2PO4，用蒸餾水溶解定容至250 mL，稱取2 g NaOH，蒸餾水溶解定容至250 mL，量取118 mL NaOH液和250 mL KH2PO4液加蒸餾水定容至1 000 mL即得。
醋酸鹽緩沖液（pH 4.5，0.1 mmol?L-1）：稱取醋酸鈉18.25 g，加冰醋酸9.80 mL，再加蒸餾水稀釋至1 000 mL即得。
β-葡萄糖醛酸苷酶工作液：準確稱取一定量的β-葡萄糖醛酸苷酶，用磷酸鹽緩沖液（pH 6.8，0.1 mmol?L-1）配成5 000 U?mL-1的β-葡萄糖醛酸苷酶工作液，-20 ℃冰箱保存待用。
2.1.4 血漿樣品處理 準確移取血漿 100 μL，加入100 μL含500 U的β-葡萄糖醛酸苷酶的磷酸二氫鉀溶液，37 ℃水浴孵育1 h，依次加入20 μL 402.48 μg?L-1的地西泮及100 μL醋酸鹽緩沖液，渦旋30 s混合均勻，酸化5 min，加4 mL混合萃取液（乙酸乙酯-環(huán)己烷 2∶1），渦旋10 min，5 000 r?min-1低溫離心15 min，分離上清液，35 ℃真空減壓濃縮揮干，加100 μL含0.1%甲酸的乙腈-水 70∶30的溶液，渦旋10 min復溶，最后5 000 r?min-1低溫離心15 min，吸取上清液進樣。
2.1.5 方法學考查 血漿樣品中THC標準曲線的制備：精密吸取空白血漿 100 μL，加入不同濃度THC系列標準溶液40 μL配置成THC血漿標準系列，質(zhì)量濃度分別為9.06，45.35，75.58，125.97，349.92，583.20，972.00 μg?L-1，每一濃度平行配置3份，按2.1.4血漿樣品處理項操作后檢測。以血漿樣品中THC濃度為橫坐標，待測物與內(nèi)標的峰面積比值為縱坐標，繪制THC標準曲線。
方法回收率的測定：制備THC低、中、高 3 個質(zhì)量濃度（9.06，349.92，972.00 μg?L-1）的質(zhì)量控制（QC）樣品，每個濃度平行5份，按2.1.4血漿樣品處理項操作，以提取后的色譜峰面積與內(nèi)標溶液的峰面積比值帶入回歸方程，所得濃度與實際濃度的比值即為方法回收率。
精密度與準確度：制備THC低、中、高3個質(zhì)量濃度（9.06，349.92，972.00 μg?L-1）為質(zhì)量控制（QC）樣品。每個濃度平行處理5份，按照2.1.4血漿樣品處理項操作，每個樣品測定1次，于1個工作日內(nèi)完成，計算日內(nèi)精密度。同樣的QC樣品連續(xù)重復測3 d，計算日間精密度。
基質(zhì)效應考查：準確移取空白血漿 200 μL，加入100 μL含500 U的β-葡萄糖醛酸苷酶的磷酸二氫鉀溶液，37 ℃水浴孵育1 h，加入100 μL醋酸緩沖鹽酸化5 min， 渦旋30 s混合均勻，加4 mL混合萃取液（乙酸乙酯-環(huán)己烷 2∶1），渦旋10 min，5 000 r?min-1低溫離心15 min，分離上清液，35 ℃真空減壓揮干，依次加入40 μL高、中、低3種濃度的THC標準液和20 μL 402.48 μg?L-1的地西泮，以及140 μL含0.1%甲酸的乙腈-水 70∶30的溶液復溶，渦旋10 min，5 000 r?min-1低溫離心15 min，吸取上清液進樣分析。計算血漿萃取物的基質(zhì)效應的影響。
穩(wěn)定性試驗：用空白血漿配制低、中、高3個不同質(zhì)量濃度（9.06，349.92，972.00 μg?L-1）的THC樣品各5份，分別進行室溫放置試驗（25 ℃，24 h）和冷藏放置實驗（4 ℃，12 h），最后以實測濃度的RSD值計算THC的穩(wěn)定性。
2.2 小鼠四氫姜黃素（THC）藥動學研究
2.2.1 實驗設(shè)計 200只SPF級KM種小鼠，雌雄各半，體重18～22 g。按體重性別隨機分為2組，每組100只，給藥前12 h和給藥后2 h禁食不禁水，Ⅰ，Ⅱ組分別灌胃給予四氫姜黃素及四氫姜黃素固體分散體，給藥劑量以THC計均為400 mg?kg-1（受試藥物均現(xiàn)用現(xiàn)配，稱取4 g四氫姜黃素原粉藥，加蒸餾水溶解研磨均勻，定容至100 mL，配成40 g?L-1溶液即得；四氫姜黃素固體分散體的配置方法同上，以四氫姜黃素計質(zhì)量濃度為40 g?L-1）。分別于給藥前和給藥后15，30，45 min，1，1.5，2，3，4，6，24 h摘除眼球取血于肝素鋰抗凝管中，30 min內(nèi)3 000 r?min-1離心10 min，分離上層血漿（-40 ℃冰箱凍存?zhèn)錅y），按血漿樣品處理后進樣檢測，帶入回歸方程，計算不同時間點的血藥濃度。
2.2.2 藥動學數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 將測得的數(shù)據(jù)采用Phoenix WinNonlin智能分析軟件以非房室模型計算藥代動力學參數(shù)。
生物利用度（F）=AUCTHC固體分散體/AUCTHC×100%，相對生物利用度（F）按均數(shù)計算。
3 結(jié)果
3.1 HPLC-MS/MS測定小鼠血漿四氫姜黃素（THC）
3.1.1 方法專屬性 取小鼠空白血漿0.1 mL，按照2.1.4項下操作，將一定濃度的四氫姜黃素對照溶液加入空白血漿中依同法操作，見圖1；將一定濃度的地西泮內(nèi)標液加入空白血漿中依同法操作，見圖2；取受試小鼠服藥后的血漿樣品，依同法操作，見圖3。結(jié)果表明，空白血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不會干擾四氫姜黃素和內(nèi)標物的測定。
3.1.2 方法學考察 標準曲線和最低檢測限：以THC濃度為橫坐標，THC和內(nèi)標物的峰面積比值為縱坐標，求得回歸方程為Y=0.002X-0.002（R2=0.999）。根據(jù)標準曲線，THC在9.06～972.00 μg?L-1線性關(guān)系良好，定量下限為2 μg?L-1。采用標準溶液進行LC-MS/MS檢測，檢測限（S/N=3）為0.7 μg?L-1。
回收率： THC的平均萃取回收率在75.1%～101.5%，平均方法回收率在79.8%～108%；RSD均小于11%，見表1。
精密度：日內(nèi)日間精密度RSD均小于13%，符合生物分析方法指導原則的要求，見表2。
基質(zhì)效應：血樣中THC提取回收率較高且穩(wěn)定，血樣中基質(zhì)對THC的影響均較?。?/p>
穩(wěn)定性考查： THC血漿樣品穩(wěn)定性良好。實測濃度的RSD均小于15%，見表4。
3.2 小鼠四氫姜黃素（THC）藥動學研究結(jié)果
3.2.1 小鼠口服四氫姜黃素及其固體分散體藥動學參數(shù) 小鼠單次口服四氫姜黃素及其固體分散體后藥物濃度-時間曲線圖，見圖4，藥動學參數(shù)見表5。四氫姜黃素固體分散體組達峰時間縮短，消除半衰期延長，分布體積減小，清除率降低，AUC 增大，MRT 延長。
3.2.2 相對生物利用度 由2.2.2所述相對生物利用度計算公式，結(jié)果表明四氫姜黃素固體分散體的相對生物利用度是四氫姜黃素的1.34倍。由此可見四氫姜黃素固體分散體能有效的提高四氫姜黃素在小鼠體內(nèi)血藥濃度，使其發(fā)揮更好的臨床療效。
4 討論
由于THC生物利用度低，在血漿中的含量很少，分子化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，其分子量小，因此基質(zhì)效應對其影響較大，很多檢測方法都不能滿足其低濃度的檢測。筆者采用的HPLC-MS/MS方法，質(zhì)譜電噴霧電離源（ESI+）將樣品離子化，多反應離子監(jiān)測（MRM）準分子離子峰，具有選擇性好、靈敏度高、分析時間短等優(yōu)點，能夠迅速、靈敏的檢測THC的血藥濃度。實驗過程中最初參考文獻乙腈蛋白沉淀[1]、乙酸乙酯液-液萃取[12]法，而后又嘗試了正己烷-二氯甲烷-異丙醇 2∶1∶0.1的三元萃取，回收率和基質(zhì)效應始終不能同時達到要求。在經(jīng)過一系列的實驗篩選后，筆者發(fā)現(xiàn)毒性小的環(huán)己烷按1∶2的比列與乙酸乙酯混合后，提取的血漿樣品本底比較干凈，基質(zhì)效應符合生物檢測的要求，儀器損耗小，提取時不易乳化，溶劑易吹干，提取方法簡便，符合四氫姜黃素在小鼠體內(nèi)藥代動力學研究的檢測。實驗過程中，分別采用乙腈-水（70∶30），0.1%甲酸或者0.2%的甲酸-乙腈-水（60∶40）， 0.1%甲酸或者0.2%的甲酸；乙腈-水（50∶50），0.1%甲酸或者0.2%的甲酸等對流動相條件進行篩選，最終確定乙腈-水（50∶50），0.1%甲酸此流動相條件下檢測靈敏度和保留時間均達到了比較理想的效果[12-17]。
由THC及其固體分散體在小鼠體內(nèi)的藥動學參數(shù)可以看出固體分散體組的MRT較四氫姜黃素相比，有明顯的延長，這可能是兩親性高分子化合物聚乙二醇能使胃的排空時間延緩，或者它對胃黏膜表面有一定的黏附性能，能使藥物黏附于胃黏膜上皮部位，從而延長了藥物自胃腸道的滯留的時間，促進藥物的吸收，提高其生物利用度[18]；就AUC0-24 h，AUC0-∞和 Cmax來看，固體分散體明顯優(yōu)于四氫姜黃素，說明四氫姜黃素固體分散體能明顯提高四氫姜黃素的生物利用度。這可能與課題組所選的輔料聚乙二醇的兩親性性質(zhì)有關(guān)。一方面，當聚乙二醇與四氫姜黃素結(jié)合以后，其親脂性的性質(zhì)能提高機體的膜通透性，使四氫姜黃素能更好的通過被動擴散進入機體而被吸收；另一方面，聚乙二醇與四氫姜黃素結(jié)合后，能使其外表面涂上一層親水性膜，不但能降低四氫姜黃素界面張力的作用，利用加快其在黏膜黏液層和絨毛間的擴散，而且還能增加其粒子表面的濕潤性，加速其溶出和吸收，從而提高其生物利用度[19-20]。
小鼠口服THC固體分散體后，生物利用度有明顯提高。由此可見，采用兩親性高分子化合物聚乙二醇，按照一定比例與四氫姜黃素混合，制備成四氫姜黃素固體分散體，能夠明顯提高四氫姜黃素在小鼠體內(nèi)的血藥濃度，改善其生物利用度。實驗室前期試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動物性別對此藥物的吸收是有差異的，這可能跟體內(nèi)激素水平有關(guān)，還需要進一步探索與研究；另一方面，四氫姜黃素本身就作為一個主要代謝產(chǎn)物，在進入機體以后是以何種形式被吸收，其分布、代謝及排泄機制也尚待進一步研究。
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Pharmacokinetics and relative bioavailability of THC and THC-solid
dispersion orally to mice at single dose
LIAO Li 2， HUA Hua ZHAO Jun-ning LUO Heng YANG An-dong1
（1. Institute of Pharmacology Toxicology of Sichuan Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，
the State Administration of Traditional Chinese Medicine and Key Laboratory of Quality of Biological Evaluation， Authentic
Medicinal Materials in Sichuan Province Engineering Technology Research Center for System Development， Key Laboratory of
Innovation and Quality Evaluation of Chinese Herbal Medicine Research in Sichuan Province， Chengdu 610041， China；
2. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611730， China）
[Abstract] To establish a fast sensitive， reproducible LC-MS/MS method to study pharmacokinetic properties of THC， and compare relative bioavailability of THC and its solid dispersion in mice. 200 mice were divided randomly into two groups， and administered orally with THC and THC-solid dispersion after fasting （calculate on THC：400 mg?kg-1）， used HPLC-MS/MS method to determine the THC concentration of each period at the following times： baseline （ predose ），15，30，45 min，1，1.5，2，3，4，6，24 h after dosing. Calculating the pharmacokinetic parameters according to the C-t curv， and then use the Phoenix WinNonlin software for data analysis. The calibration curves were linear over the range 9.06-972 μg?L-1 for THC （R2=0.999）. The limit of detection （LOD） was 0.7 μg?L-1， respectively. The average extraction recoveries for THC was above 75%， The methodology recoveries were between 79% and 108%，The intra-day and inter-day RSD were less than 13%， the stability test showed that the plasma samples was stable under different conditions （RSD
第4篇：生物藥劑及藥物動力學范文
【摘要】 目的 研究家兔肌注頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽的藥動學及相對生物利用度。方法 健康家兔12只，隨機分為2組，分別肌肉注射等摩爾藥物，以高效液相色譜法測定血藥濃度，以Matlab程序分析計算藥動學參數(shù)及相對生物利用度，判斷兩種制劑的生物等效性。結(jié)果 頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽的平均血藥峰濃度(cmax)分別為(0.106±0.034)和(0.075±0.019)mmol/L，曲線下面積(AUC)分別為(6.887±1.660)和(6.293±0.707)mmol·min/L，達峰時間(Tmax)分別為(9.697±1.753)和(10.758±3.196)min，血漿清除半衰期(T1/2)分別為(39.908±10.532)和(51.547±9.383)min。兩種制劑的藥時曲線吻合良好，所得主要藥動學參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學處理，P值均>0.05，無顯著性差異，頭孢硫脒與頭孢硫脒鹽比較的相對生物利用度為109.4%。結(jié)論 頭孢硫脒與頭孢硫脒鹽為生物等效制劑。
【關(guān)鍵詞】 頭孢硫脒； 頭孢硫脒鹽； 高效液相色譜法； 相對生物利用度
ABSTRACT Objecpe To study pharmacokinetics and relative bioavailability of cefathiamidine and cefathiamidine salt in rabbit intramuscularly. Methods 12 healthy rabbit were randomilzed pided into 2 groups and administered equal dosage of drug. The plasma concentrations of cefathiamidine and cefathiamidine salt were measured by high performance liquid chromatography (HPLC). Pharmacokinetics parameter and relative bioavailability were calculated by Matlab procedure， to judge bioequivalence of two preparations. Results Pharmacokinetics parameter of cefathiamidine and cefathiamidine salt were as follows: cmax (0.106±0.034)mmol/L and (0.075±0.019)mmol/L， AUC (6.887±1.660)mmol·min/L and (6.293±0.707) mmol·min/L， Tmax (9.697±1.753)min and (10.758±3.196)min， T1/2(ke) (39.908±10.532)min and (51.547±9.383)min. Drugtime curve of two preparations were well coincidence. No significance difference were found among pharmacokinetics parameters of two preparations. The relative bioavailability of two preparations was 109.4%. Conclusion The two preparations presented bioequivalence.
KEY WORDS Cefathiamidine; Cefathiamidine salt; HPLC; Relative bioavailability
頭孢硫脒(cefathiamidine)是目前唯一由我國自行研制并首先應用于臨床的半合成頭孢菌素衍生物，臨床上主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、尿路感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎和敗血癥，尤其適用于金葡菌、表葡菌、鏈球菌屬或腸球菌等革蘭陽性球菌引起的各種中、 重度感染的治療［1，2］。本品藥動學參數(shù)優(yōu)于大多數(shù)第一代頭孢類抗生素，血藥濃度高，組織分布廣，主要以原形從尿中排出［2，3］。但頭孢硫脒的藥動學過程及生物利用度是否優(yōu)于其鹽，選擇頭孢硫脒制劑是否優(yōu)于頭孢硫脒鹽，目前尚未見文獻報道。本研究著重比較頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽的藥動學參數(shù)，并評價兩種制劑的生物等效性，為該產(chǎn)品合成工藝優(yōu)化，產(chǎn)品成本降低，制劑選擇的合理性等提供理論依據(jù)。
1 材料和方法
1.1 試藥及試劑
注射用頭孢硫脒(cephathiamidine，商品名：仙力素)，批號3060012，含量98.4%；頭孢硫脒標準對照品，批號050110090，含量98.3%；頭孢硫脒鹽標準對照品，含量98.0%；上述藥品均由廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠提供。甲醇、乙腈為色譜純；水為重蒸餾水；三氯乙酸、磷酸二氫鈉、檸檬酸為分析純。
1.2 儀器
惠普HP1100高效液相系統(tǒng)。北京醫(yī)用離心機廠生產(chǎn)的LD510B型離心機；江西醫(yī)療器械廠生產(chǎn)的YKHE型液體快速混合器。
1.3 動物
家兔，體重2.0～3.0kg，雌、雄各半，由廣東醫(yī)學院動物部提供，合格證號GB14922.12001。
2 試驗方法
2.1 色譜條件
色譜柱Hypersil C18反相色譜柱(250mm×4.0mm，5μm)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相為乙腈∶磷酸鹽緩沖液(取無水磷酸氫二鈉2.76g，檸檬酸1.29g，加重蒸餾水至1000ml)(20∶80，v/v)，流速1.0ml/min；柱溫為20℃；紫外檢測波長為254nm；進樣量20μl。
2.2 標準溶液的配制
分別取頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽標準對照品適量，并稀釋成含藥物20mg/ml的標準貯備液，置80℃水浴中加熱至揮干，再加重蒸餾水1ml溶解殘渣，濾過，重蒸餾水定量至10ml。
2.3 磷酸緩沖液配制
精確稱取無水磷酸氫二鈉2.76g，檸檬酸1.29g，加重蒸餾水至1000ml以備作沖洗層析柱用。
2.4 動物和分組［2］
健康家兔12只，隨機分為頭孢硫脒組和頭孢硫脒鹽組，每組6只，雌、雄各半，各組動物分別按等摩爾試驗劑量(頭孢硫脒42.08mg/kg、頭孢硫脒鹽44.04mg/kg)肌肉注射給藥，給藥前取空白血1.0ml，給藥后分別于5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min從股動脈插管取血0.8～1.0ml，置加有肝素的試管中，在按2.5方法進行樣品處理。
2.5 血樣品處理［2］
取血樣0.5ml置5ml塑料離心管中，加入20%三氯乙酸定容至1.0ml，充分振蕩混勻，離心，取上清液20μl進樣。
2.6 標準曲線
取頭孢硫脒或頭孢硫脒鹽標準貯備液(200μg/ml)適量，分別用空白血漿稀釋成50μg/ml濃度，再依次稀釋成50、25、20、15、10、5、2、1.0、0.5和0.2μg/ml系列濃度，按上述血樣項下方法處理后進樣測定，記錄色譜圖、樣品峰面積(A)。將測得的A與濃度C進行回歸分析，測定回歸方程和定量限。
2.7 血漿回收率與精密度試驗
取空白血漿1.0ml，加入頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽標準液適量，配制成高、中、低3個濃度(相當于血漿中含頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽分別為50、5、0.2μg/ml)，每個濃度5個樣本，其后處理同2.5項下。測定樣品回收率。同時日內(nèi)各濃度測定5次，并連續(xù)測5d，計算日內(nèi)和日間精密度。
2.8 數(shù)據(jù)處理
通過梯形法計算AUC，cmax和Tmax數(shù)值直接采用試驗值。各參數(shù)值以(±s)表示，SPSS10.0統(tǒng)計軟件處理，以Matlab6.5軟件計算藥動學參數(shù)。
3 結(jié)果
3.1 色譜行為
在選定色譜條件下測得血漿中頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽的色譜圖(圖略)，從圖中可見樣品的雜質(zhì)和頭孢硫脒及頭孢硫脒鹽色譜峰分離清晰，頭孢硫脒保留時間約為6.2min，頭孢硫脒鹽保留時間約為6.5min。
3.2 標準曲線
分取200μg/ml頭孢硫脒及頭孢硫脒鹽標準貯備液適量，分別用空白血漿稀釋成50μg/ml濃度，再依次稀釋成50、25、20、15、10、5、2、1.0、0.5和0.2μg/ml系列濃度，按上述血樣項下方法處理后進樣測定，記錄色譜圖、樣品峰面積(A)。將測得的A與C進行雙對數(shù)直線回歸，回歸方程為：
(1)頭孢硫脒
logC=0.96269×logA-1.09368 r=0.9977
(2)頭孢硫脒鹽
logC=0.92849×logA-0.94090 r=0.9969
定量限為0.20μg/ml。
3.3 血漿回收率與精密度試驗
取空白血漿1.0ml，加入頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽標準液適量，配制成高、中、低3個濃度(相當于血漿中含頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽分別為50、5和0.2μg/ml)，每個濃度5個樣本，其后處理同“血樣品處理”項下。測定樣品回收率。同時日內(nèi)各濃度測定5次，并連續(xù)測5d，計算日內(nèi)和日間精密度，結(jié)果見表1、2。
3.4 藥動學及相對生物利用度試驗
家兔肌注頭孢硫脒或頭孢硫脒鹽后5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min股動脈取血、制樣、測血中藥物濃度和繪制藥時關(guān)系曲線(圖1)，采用Matlab計算軟件計算藥動學參數(shù)(表3)，并計算相對生物利用度。
4 討論
頭孢硫脒在不同動物和人體的藥動學研究已有報道［2～5］，但頭孢硫脒鹽的藥動學研究尚未見報道。本研究肌注頭孢硫脒和頭孢硫脒鹽后兩藥平均血藥峰濃度(cmax)分別為(0.106±0.034)和(0.075±0.019)mmol/L，曲線下面積(AUC)分別為(6.887±1.660)和(6.293±0.707)mmol·min/L，達峰時間(Tmax)分別為(9.697±1.753)和(10.758±3.196)min，血漿清除半衰期(T1/2)分別為(39.908±10.532)和(51.547±9.383)min。兩種制劑的藥時曲線吻合良好，所得的主要藥動學參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學處理，P值均>0.05，無顯著表1 頭孢硫脒樣品回收率與日內(nèi)、日間變異系數(shù)表2 頭孢硫脒鹽樣品回收率與日內(nèi)、日間變異系數(shù)表3 家兔肌注頭孢硫脒與頭孢硫脒鹽藥動學參數(shù)的藥時曲線比較
性差異，表明兩種制劑藥動學過程基本相同。同時，頭孢硫脒與頭孢硫脒鹽比較的相對生物利用度為109.4%，頭孢硫脒的生物利用度略高于其鹽，但未表現(xiàn)統(tǒng)計學差異，表明家兔肌注給藥頭孢硫脒與其鹽為生物等效性制劑。
本結(jié)果表明，兩種制劑藥動學過程基本相同并為生物等效性制劑。另外，頭孢硫脒合成工藝步驟少于頭孢硫脒鹽，原料成本低于頭孢硫脒鹽，因此，選擇頭孢硫脒優(yōu)于其鹽制劑。
參考文獻
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第5篇：生物藥劑及藥物動力學范文
[關(guān)鍵詞]燈盞乙素乙酯；燈盞乙素；藥代動力學
燈盞乙素是中藥燈盞花中活血化瘀的主要藥效成分[1]，目前主用于心腦血管類疾病的治療，但燈盞乙素生物利用度很低，在Beagle犬中的絕對生物利用度僅（0.4±0.19）%，且體內(nèi)消除迅速[2]。近年來針對如何提高燈盞乙素體內(nèi)生物利用度和延長體內(nèi)作用時間等問題進行了大量研究，主要集中在藥物傳遞系統(tǒng)的改進[3]和燈盞乙素的結(jié)構(gòu)修飾[4]方面。有研究表明，燈盞乙素乙酯可透過血腦屏障，對腦缺血神經(jīng)具有很好的保護作用[5]，但關(guān)于燈盞乙素乙酯的藥代動力學及其與原藥生物利用度的比較未見報道，本文采用HPLC法測定大鼠血漿中燈盞乙素和燈盞乙素乙酯的濃度，研究燈盞乙素乙酯在大鼠體內(nèi)的藥代動力學性質(zhì)，并與燈盞乙素進行比較，闡明其體內(nèi)作用特點，為制劑的研究和新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
1材料和方法
1.1儀器 Shimadzu LC-20A高效液相色譜系統(tǒng)（日本島津公司），LC-20AT溶液傳輸單元，SPD-M20A二極管陣列檢測器，SPD-20A自動進樣器，CTO-10AS柱溫箱，LC solution色譜工作站。TGL-16G高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；SK-1快速混勻器（金壇市華城恒磊實驗儀器廠）；氮吹儀及NA-5A氮氣-空氣一體機（北京中興匯利科技發(fā)展有限公司）。
1.2試劑 燈盞乙素乙酯（自制，批號110208，純度>98%，簡稱DZY-02）；燈盞乙素（自制，批號110125，純度>98%，簡稱DZ）；純凈水（杭州娃哈哈集團有限公司）；MCT（建德市千島精細化工實業(yè)有限公司）；阿拉伯膠（上海化學試劑采購供應站試劑廠）；乙腈為色譜純；其他試劑為分析純。
1.3動物 Wistar大鼠， SPF級，合格證號SCXK（京）2007-004，中國人民軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心，雄性，體重250～300 g。
1.4色譜條件 Kromasil100-5，C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）。色譜保護柱C18，Dikma，No.6201。梯度洗脫流動相：A相為乙腈，B相為0.2%磷酸水。梯度洗脫程序：0～15 min，20%A；16～35 min，24%A。流速1 mL·min-1；柱溫25 ℃；進樣量25 μL。
1.5血漿樣品的處理 取0.5 mL血加入同等體積的1 mol·L-1磷酸二氫鉀輕搖混勻后，離心（5 000 r·min-1，5 min），取上層溶液600 μL，加3 mL丙酮，渦旋3 min，高速離心（12 000 r·min-1，7 min），取上清液氮氣吹干。殘渣用50 μL甲醇復溶，高速離心（14 000 r·min-1，7 min）后，直接取上清液進樣，進樣體積為25 μL，HPLC測定含量。
1.6專屬性考察 取大鼠空白血漿，按血漿樣品處理項下方法操作，分別進樣測定空白血漿、空白血漿加對照品、大鼠灌胃給藥后的血漿樣品。
1.7標準曲線和線性范圍考察 精密稱定DZ對照品適量，甲醇溶解定容，得DZ對照品貯備液，并稀釋成不同濃度。精密量取一定體積的不同濃度DZ對照品溶液于6支5 mL離心管中，氮氣流吹干，分別加入600 μL空白血漿，得血藥濃度依次為624，312，249.6，156，62.4，15.6 μg·L-1的系列血漿樣品，按血漿樣品處理方法操作。
精密稱定DZY-02對照品適量，乙醇溶解定容，得DZY-02對照品貯備液，并稀釋成不同濃度。精密量取一定體積的不同濃度DZY-02對照品溶液于6支5 mL離心管中，氮氣流吹干，分別加入600 μL空白血漿，配制血藥濃度依次為582，291，116.4，58.2，29.1，14.55 μg·L-1系列血漿樣品，按血漿樣品處理方法操作。
1.8精密度實驗 取空白血漿溶液600 μL，依次加入不同濃度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3個質(zhì)量濃度的DZ血漿樣品和582，116.4，14.55 μg·L-1 3個質(zhì)量濃度的DZY-02血漿樣品，按血漿樣品處理方法操作，測定日內(nèi)、日間（3 d）精密度。
1.9回收率實驗 取空白血漿溶液600 μL，依次加入不同濃度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3個質(zhì)量濃度的DZ血漿樣品和582，116.4，14.55 μg·L-1 3個濃度的DZY-02血漿樣品，每個濃度平行配制5份按血漿樣品處理方法操作，測定方法回收率。
1.10血漿樣品穩(wěn)定性實驗 取空白血漿溶液600 μL，依次加入不同濃度的DZ或DZY-02溶液，得到624，156，15.6 μg·L-1 3個質(zhì)量濃度的DZ血漿樣品和582，116.4，14.55 μg·L-13個質(zhì)量濃度的DZY-02血漿樣品，分別測定血漿標準樣品室溫放置4 h，-20 ℃凍1周、凍-融化循環(huán)3次及甲醇復溶后室溫放置4，8，24 h后的含量，按血漿樣品處理方法處理，然后測定含量。
1.11動物給藥及血樣采集 健康大鼠12只，隨機分成DZY-02組和DZ組，每組6只，大鼠行頸靜脈插管手術(shù)后飼養(yǎng)至初體重開始試驗。實驗前大鼠禁食12 h，自由飲水，將DZY-02與DZ分別與MCT、阿拉伯膠以干膠法制成10 g·L-1的乳濁液（臨用前配制）。分別灌胃給予104 mg·kg-1 DZ和114.5 mg·kg-1 DZY-02乳濁液，于灌胃后5，10，30 min，1，2，4，6，8，10，12，16，24 h大鼠頸靜脈插管處取血，每次抽取0.5 mL血（注射器里預置0.5 mL 1 mol·L-1磷酸二氫鉀），輕搖混勻后，其余同血樣處理方法，HPLC法測定，根據(jù)標準曲線計算各時間點DZ和DZY-02的血藥濃度。
2結(jié)果
2.1專屬性 以空白血漿和加樣血漿以及給藥后樣品同時進行HPLC分析，結(jié)果在選定色譜條件下DZ和DZY-02保留時間處均有相應色譜峰，且空白血漿無干擾，表明處理過程中未引入干擾性雜質(zhì)，且內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測定，同時DZ和DZY-02與相鄰峰有良好的分離度，見圖1。
2.2標準曲線和線性范圍 DZY-02在14.55～582 μg·L-1內(nèi)呈線性，Y=189.1X-5 268，r=0.997 5，定量下限為14.55 μg·L-1（S/N=10）；DZ在15.6～624 μg·L-1內(nèi)呈線性，Y=16 501X+2 977，r=0.997 5，定量下限為15.6 μg·L-1（S/N=10）。
2.3精密度和回收率 精密度的結(jié)果見表1，DZY-02及DZ的日內(nèi)精密度
DZ和DZY-02高、中、低3個濃度的方法回收率>90%，RSD%
2.4穩(wěn)定性 DZ血漿樣品在室溫放置4 h、反復凍融3次及-20 ℃放置1周、復溶條件下都是穩(wěn)定的，其RSD分別為0.59%，9.63%，7.46%，2.01%；DZY-02血漿樣品凍融3次、-20 ℃放置1周及室溫放置4 h條件下幾乎完全降解，但立即蛋白沉淀處理甲醇復溶后的樣品在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定，其RSD為3.5%，所以血漿樣品要立即進行蛋白沉淀，復溶后的樣品在24 h內(nèi)檢測。
2.5DZ及DZY-02在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究 大鼠灌胃給予104 mg·kg-1 DZ和114.5 mg·kg-1DZY-02后的平均濃度-時間曲線見圖2。應用Winnonlin（Version 5.2，Pharsight Corporation，USA），對數(shù)據(jù)進行非房室模型擬合[6]，計算藥代動力學參數(shù)。采用t檢驗對各藥代動力學參數(shù)間進行統(tǒng)計分析。由于受試動物的藥時曲線均有雙峰現(xiàn)象，故采用非參數(shù)法計算藥代動力學參數(shù)，主要藥代動力學參數(shù)見表3（實驗中及時補充生理鹽水，最后一個取血點時大鼠狀態(tài)良好）。由圖2可見DZ在大鼠體內(nèi)的吸收存在2個峰，在2峰時達到最高血藥濃度，DZY-02則在第1峰時達到最高血藥濃度，且2個峰的最高血藥濃度均高于DZ組。DZY-02達峰時間明顯早于DZ組，生物利用度也提高了1倍（P
3討論
本實驗建立了同時測定大鼠血漿中DZ和DZY-02的HPLC-DAD法，且定量限低，DZ為15.6 μg·L-1，DZY-02為14.55 μg·L-1，可滿足藥代動力學研究的要求。本實驗在制備大鼠灌胃給藥樣品時，發(fā)現(xiàn)DZ在CMC-Na、十二烷基硫酸鈉和吐溫均可制成混懸液，但DZY-02在CMC-Na、十二烷基硫酸鈉和吐溫中均不能形成混懸液，在15%乙醇液中也不穩(wěn)定，最后考慮把藥物制成乳濁液，此時DZ和DZY-02均能混懸均勻，且穩(wěn)定性良好。
對血樣的處理方法進行了考察。由于DZY-02為酯類藥物，在處理時要考慮血漿中羧酸酯酶對藥物在體外的降解作用。羧酸酯酶等電點約為5.12，在酸性環(huán)境中可被離子化沉淀出來從而失去活性，本實驗考察了多種酸及鹽對酯酶的抑制作用，以回收率為指標，最后選定1 moL·L-1磷酸二氫鉀作為酯酶抑制劑；但調(diào)節(jié)pH的方法并不能使酯酶完全失活，這也是在冷凍和凍融過程中DZY-02穩(wěn)定性很差的原因。有文獻報道十二烷基硫酸鈉可完全抑制羧酸酯酶的活性[7]，但實驗中發(fā)現(xiàn)DZY-02在十二烷基硫酸鈉中不穩(wěn)定，所以在血漿樣品處理時仍采用調(diào)節(jié)pH的方法，但值得注意的是，血漿樣品要及時進行蛋白沉淀處理。
曾考察了DZY-02在不同介質(zhì)及pH條件下的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)氧氣會大大降低其在溶液中的穩(wěn)定性，故本實驗采用了頸靜脈插管取血的方法，并在注射器中預置同等體積1 moL·L-1磷酸二氫鉀溶液。這樣一方面可使取出的血液中羧酸酯酶的活性立即受到抑制，同時還可避免血液中的藥物在取出過程中與外界氧氣接觸而變化，有利于提高酯類藥物回收率和結(jié)果的可靠性；過去3年里本實驗室曾在比格犬以及大鼠體內(nèi)重復開展DZY-02和DZ的藥代動力學研究，終因數(shù)據(jù)不穩(wěn)定而無法下結(jié)論，經(jīng)過該方法處理后，在血漿樣品中可穩(wěn)定測到DZY-02及DZ，解決了該酯類藥物在血漿樣品處理過程中易降解而造成數(shù)據(jù)不穩(wěn)定的問題。
本文首次研究了DZY-02的藥代動力學并與其原藥DZ進行了比較。由結(jié)果可知，口服DZY-02和DZ藥時曲線均呈雙峰現(xiàn)象，關(guān)于DZ的雙峰現(xiàn)象，與文獻報道比較一致[8]，但第2峰達峰時間略晚。文獻對DZ出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象存在2種解釋，一種認為[9]第1個吸收峰是藥物在胃或小腸上皮，以分子形式存在，被動擴散方式吸收入血，因為該部位低pH適合脂溶性藥物吸收；第二個峰是在小腸后部份或靠近結(jié)腸部位吸收，此時腸道菌群把藥物代謝成苷元，隨后苷元由腸道或肝內(nèi)特定的酶系催化進行葡萄糖醛酸化，形成DZ而被吸收。Jeff S等[10]則認為與肝腸循環(huán)有關(guān)，即灌胃給藥后，部分藥物經(jīng)門靜脈進入肝，在肝內(nèi)可被葡萄糖醛酸化經(jīng)膽汁排泄后在小腸內(nèi)水解釋放出原型藥物，然后部分被吸收，形成第2個高峰。由藥代參數(shù)可知，口服DZY-02大鼠的AUC0-t大約是口服DZ組的2倍，且由Tmax和MRT可知DZY-02的入血速度較DZ快，可能是因為酯基的引入提高了其在入血時的跨膜能力。
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Pharmacokinetics of scutellarin and its derivant scutellarin ethyl ester in rats
ZHU Li-wei1，2，3， LIU Xiao-qian1，2*， FENG Jing1，2，3， GAO Hui-min1，2， YI Hong1，2， WANG Zhi-min1，2*， MENG Qing-ju3
（1.Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；
2.National Engineering Laboratory for Quality Control Technology of Chinese Herbal Medicines， Beijing 100700， China；
3.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China）
[Abstract] To develop a HPLC method for determination of the concentration of scutellarin and scutellarin ethyl ester and their pharmacokinetics were also compared. 104 mg·kg-1of scutellarin or 114.5 mg·kg-1scutellarin ethyl ester were given at single dose by oral gavarge. Blood samples were collected from the jugular vein. Plasma concentration was measured by HPLC. The pharmacokinetic parameters were calculated with Winnonlin program. The plasma concentration-time profile of scutellarin and scutellarin ethyl ester were both fitted with non-compartment model and both were double peaks. The main pharmacokinetic parameters of scutellarin and scutellarin ethyl ester were as follows： Tmax， Cmax and AUC0-t for scutellarin were （6±1.26） h， （321.55±48.31） μg·L-1 and （2 974±753） h·μg·L-1； for scutellarin ethyl ester， Tmax， Cmax and AUC0-t were 0.5 h， （1 550.82±219.75） μg·L-1 and （6 407±399） h·μg·L-1. The speed ingested into the blood of scutellarin ethyl ester was faster than scutellarin， and the bioavailability of scutellarin ethyl ester was two times higher than scutellarin.
第6篇：生物藥劑及藥物動力學范文
關(guān)鍵詞：藥劑學 教學體會 思考
中圖分類號：G412 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）10（c）-0106-01
藥劑學（Pharmaceutics）是研究藥物配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制和合理利用等內(nèi)容的綜合性應用技術(shù)學科。藥劑學是針對藥物制造的綜合應用技術(shù)學科。根據(jù)藥物理化性質(zhì)不同、體內(nèi)吸收代謝特點不同，還根據(jù)要達到治療的效果、減少毒副作用和不良反應等要求，需要在藥物的生產(chǎn)加工中采取合適的處方設(shè)計、合理的生產(chǎn)工藝、適合的劑型及給藥途徑，來形成藥物制劑。同時，也應該滿足藥物本身的儲存、運輸?shù)囊蟆＿M入20世紀以來，隨著醫(yī)學、生命科學和其他相關(guān)基礎(chǔ)科學的飛速發(fā)展，藥劑學發(fā)生了翻天覆地的變化。在基礎(chǔ)理論方面，20世紀50年代，物理化學尤其是非平衡態(tài)物理化學的一些理論被應用在藥劑學領(lǐng)域，產(chǎn)生了一些藥劑學基本理論如藥物穩(wěn)定性理論、溶解理論、流變學、粉體學等。在藥物新劑型方面，產(chǎn)生了緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖式制劑等新劑型。給藥途徑也由原來單一的口服給藥和注射給藥，擴展到了粘膜給藥、透皮吸收給藥、腔道給藥等多種途徑。在制劑新技術(shù)方面，也產(chǎn)生了脂質(zhì)體技術(shù)、包合物技術(shù)、球晶制粒技術(shù)、微球技術(shù)、微囊技術(shù)、納米技術(shù)及大分子前藥技術(shù)等。在學科分支領(lǐng)域，也產(chǎn)生了工業(yè)藥劑學、物理藥劑學、生物藥劑學、藥物動力學、臨床藥劑學等多學科分支。綜合來看，藥劑學有了深刻的內(nèi)涵式發(fā)展和外延式拓展。多種學科及技術(shù)的應用使藥劑學的學科深度和廣度有了長足的發(fā)展。筆者根據(jù)自己多年的藥劑學課程教學經(jīng)驗，簡要談談自己的實際教學體會。
1 實踐性強
在實際的教學過程中，可以發(fā)現(xiàn)，藥劑學是在實踐的基礎(chǔ)上發(fā)展出的一門學科。很多藥劑學的知識體系都是建立在豐富的實踐基礎(chǔ)上的。中國是世界上開展藥物制劑實踐最早的國家之一。早在商代，古代中國就已經(jīng)使用湯劑進行實際的疾病治療。歐洲藥劑學起始于公元1世紀前后，被歐洲各國譽為藥劑學鼻祖的格林，在他的著作中記錄了散劑、丸劑、浸膏劑、溶液劑、酒劑和酊劑等，稱之為“格林制劑”。明代藥物學家李時珍編著的本草綱目中，收載藥物1892種，而劑型達61種，充分體現(xiàn)了中華民族在藥劑學的漫長發(fā)展歷程中做出的重要貢獻。進入19世紀，法國的醫(yī)師Pravas首次發(fā)明了注射器，使實際的注射給藥變得速效和高效。在1886年，Limousin發(fā)明了安剖，是注射劑的實際產(chǎn)業(yè)化應用更為可行。隨著西方科學和工業(yè)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，制藥機械的發(fā)明使得藥物制劑生產(chǎn)的機械化和自動化程度大大加強，進一步加強了其實際應用性。除了制藥機械，輔料也是藥劑學的重要組成部分。在藥用輔料研究方面，先后開發(fā)出用于粉末直接壓片用輔料―微晶纖維素及可壓性淀粉、用于片劑及固體制劑常用的黏合劑――聚乙烯吡咯烷酮、用于薄膜包衣材料――丙烯酸樹脂系列、栓劑基質(zhì)半合成脂肪酸等。這些功能性輔料的開發(fā)，使得藥物制劑的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展更加迅猛。通過對以上各方面的實際應用進展分析，在實際教學中，我們應突出藥劑學課程的實踐性，加強學生實際動手能力的培養(yǎng)，多在實踐活動中加強藥劑學基礎(chǔ)知識的形成和積累。
2 知識面廣、學科知識更新快
藥劑學的整體知識結(jié)構(gòu)包括藥物制劑的基本理論、藥物劑型概論、藥物制劑的新技術(shù)和新劑型、生物藥劑學和藥物動力學。學科知識面廣。藥物制劑的基本理論屬于物理藥劑學的范疇，包括藥物溶液的形成理論（溶解度、溶出速度、滲透壓、表面張力、黏度等）、表面活性劑理論、微粒分散系基本理論（絮凝、反絮凝、空間穩(wěn)定理論、微粒聚結(jié)動力學等）、藥物制劑的穩(wěn)定性（藥物穩(wěn)定的化學動力學基礎(chǔ)、物理穩(wěn)定性原理）、粉體學理論（粒子基本理論、粉體流動性、吸濕性、粘附性和壓縮性質(zhì)）、流變學理論（粘彈性、流體基本性質(zhì)等）。這些藥劑學基本理論是建立在物理化學基礎(chǔ)上的。涉及到物理化學、物理學、化學、數(shù)學等學科的知識。藥物制劑的新技術(shù)與新劑型主要包括固體分散體技術(shù)、包合物的制備技術(shù)、微粒分散系的制備技術(shù)、緩控遲釋制劑、靶向制劑、經(jīng)皮給藥制劑和生物技術(shù)藥物制劑。這些制劑新技術(shù)與藥物新劑型的發(fā)展涉及到材料學、生物化學、藥理學、醫(yī)學等學科知識。藥劑學所具有的廣泛知識面要求授課教師除具有藥劑學必備的知識外，還應具有數(shù)學、物理化學、生物學、醫(yī)學等學科知識，才能勝任藥劑學的實際教學要求。藥劑學的另外學科特點是知識更新速度快。如藥劑學的第二十二章生物技術(shù)藥物制劑中，講到關(guān)于基因藥物的藥物制劑發(fā)展，會提及小干擾RNA（siRNA）技術(shù)的發(fā)展。而siRNA技術(shù)是近10年才發(fā)展起來的技術(shù)，該技術(shù)還在不斷的發(fā)展和更新當中。這就要求教師應關(guān)注國內(nèi)外藥劑學相關(guān)知識和技術(shù)的發(fā)展，積極引入前沿的知識來不斷充實傳統(tǒng)的藥劑學知識，使得藥劑學的授課即能使學生學習到經(jīng)典知識理論，又可了解最新的學科發(fā)展動態(tài)。
3 傳統(tǒng)式記憶與規(guī)律性記憶相結(jié)合
藥劑學內(nèi)容龐雜，涉及到很多理論、基本劑型、新技術(shù)等。采用傳統(tǒng)式知識記憶方法，容易產(chǎn)生遺忘。應該從學科本身的規(guī)律性來加強記憶。如各類藥物制劑都會涉及到概念、基本原理、分類、特點、所用輔料、制備工藝、質(zhì)量評價等內(nèi)容。對于各類藥物制劑如片劑、注射劑、膠囊劑、軟膏劑、氣霧劑等，可以按照以上規(guī)律從各種角度進行總結(jié)。在總結(jié)完各種劑型后，進行對比，找出各種的異同點，進行比較，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)在規(guī)律，進行記憶。規(guī)律性記憶可以將不同知識體系進行串聯(lián)、比較，將孤立、分散的知識點有效地集合起來，有機串聯(lián)成整體，進行記憶。這種記憶具有成片性，不易遺忘。如講到藥物新技術(shù)與新劑型時，對于脂質(zhì)體技術(shù)、微囊技術(shù)、微球技術(shù)、固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)等，可以根據(jù)其原理、發(fā)展歷史、基本組成、制備方法和質(zhì)量評價等方面進行總結(jié)。對于發(fā)展歷史的總結(jié)會使學生對各類新技術(shù)有著整體性和脈絡(luò)性的認識，使得記憶進一步生動起來。在教學中，如何利用藥劑學的內(nèi)在規(guī)律性來加強學生對知識的記憶和理解非常重要。在實際的教學活動中，教師應根據(jù)自己的經(jīng)驗，幫助和引導學生加深對藥劑學知識的理解和掌握。
總的來說，藥劑學是門實踐性特別強的學科，其學科知識面廣、學科交叉性強、知識理論更新速度快。針對這些特點，我們應該努力提高藥劑學的教學技能。在傳統(tǒng)式記憶的基礎(chǔ)上，不斷探索各種新型的規(guī)律性記憶新模式，來提升實際的教學效果。
參考文獻
[1] 崔福德.藥劑學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.
第7篇：生物藥劑及藥物動力學范文
論文摘要：目的：綜述藥物體內(nèi)-體外研究評價方法及其相互關(guān)系；方法：分析評述國內(nèi)國外相關(guān)文獻；結(jié)果：通過綜述國內(nèi)外溶出度研究的基本方法和生物利用度的評價方法可知,研究某個藥物制劑的體內(nèi)-體外相關(guān)性的目的，在于建立一個可以說明生物利用度的體外質(zhì)量標準，和用作制劑批量生產(chǎn)時的質(zhì)控指標；結(jié)論：對于具有良好體內(nèi)-體外相關(guān)性的藥物，通過測定體外溶出度可以預測藥物的體內(nèi)生物利用度.
KEYWORDS:Biopharmaceuticalclassificationsystem;dissolution;bioavailability;bioequivalence;invivo-invitrorelationship
ABSTRACTOBJECTIVE:Tosummarizetheresearchandevaluationmethodsbetweeninvivoandinvitroofdrugsandtheirrelationships;METHODS:Toanalyzethedomesticandoverseasrelativeliteratures;RESULTS:Knownbysummarizingthebasicresearchandevaluationmethodsofdissolutionandbioavailability/bioequivalence,theaimofresearchingtheIVIVCistosetupthein-vitroqualitystandardwhichcanillustratethebioavailabilityandtheQCindexbetweenbatchandbatchinproduction;CONCLUSION:Thedissolutionresultsofdrugscanpredictit’sbioavailabilityiftherelationshipbetweenin-vivodataandin-vitrometricisfine.
1、前言
眾所周知，口服或局部用藥的制劑，其活性成分的吸收程度受多種因素的影響，在這些內(nèi)在因素中，已知影響吸收的因素有制劑工藝、藥物粒徑、晶型或多晶型，處方中的賦形劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、劑、包衣材料、溶劑和混懸劑等。在制劑開發(fā)中為了縮短科研開發(fā)時間優(yōu)化處方，通常會通過對體內(nèi)與體外試驗獲得的數(shù)據(jù)進行分析，研究它們之間的關(guān)系。體內(nèi)外相關(guān)性如果很好，那么體外溶出度的數(shù)據(jù)就可以較好地反應其體內(nèi)的吸收行為。通過體內(nèi)-體外相關(guān)性（In-vivoin-vitroCorrelation或In-vivoin-vitroRelationship，IVIVC或IVIVR）研究實質(zhì)就是想建立評價體內(nèi)的體外方法，為了使制劑開發(fā)者利用最少的人體試驗獲得的試驗結(jié)果得到最佳的制劑，同時最終達到應用體外溶出度的試驗數(shù)據(jù)代替人體生物等效性試驗的研究。
早在上個世紀70-80年代，體內(nèi)體外相關(guān)性(IVIVC或IVIVR)的基本定義已經(jīng)被建立。國際藥學聯(lián)合會、美國藥典委員會和美國FDA和歐洲醫(yī)藥評價署等均對IVIVC的定義進行了提議。FDA定義IVIVC作為具有可預期的數(shù)學模型，描述了體外釋放的程度和速率與體內(nèi)相應的應答之間的關(guān)系，如血藥濃度、藥物體內(nèi)吸收量。IVIVC是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內(nèi)的生物藥劑學一藥動學變化情況關(guān)聯(lián)起來，它是體外溶出度和體內(nèi)生物利用度參數(shù)的函數(shù)。研究某個藥物制劑的體內(nèi)體外相關(guān)性的目的是為了建立一個可以說明或建立藥物生物利用度的體外質(zhì)量標準，用于制劑批量生產(chǎn)時的質(zhì)控指標。在實際工作中，通過測定體外溶出度來預測難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度，進而篩選制劑處方和控制其質(zhì)量具有重要的意義[8]。本文就體外溶出度測定和體內(nèi)生物利用度等應用方法加以綜述。
2、生物藥劑學分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS）
為了更好的理解溶出度與生物利用度的關(guān)系，先介紹一下什么是生物藥劑學分類系統(tǒng)。生物藥劑學分類系統(tǒng)(Amidon1995)是根據(jù)藥物的水溶性和膜通透性來劃分的藥物類型系統(tǒng)。藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測定的。在pH1.0～7.5范圍（歐洲醫(yī)藥評價署規(guī)定的范圍是pH1.0～6.8），37±0.5℃，藥物的最高劑量可溶解在不超過250ml水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥物。藥物的膜通透性是口服藥物制劑與靜脈注射參照劑量或腸灌注平衡劑量研究結(jié)果進行對比（腸灌注平衡劑量可采用人體腸灌注、動物在體或原位腸灌注、人或動物離體腸組織體外膜通透性試驗、體外單層上皮細胞（如Coca-2細胞或TC-7細胞）膜通透性試驗等實驗方法進行測定。如果藥物在腸道的吸收程度不少于90％，則藥物被定義為高膜通透性。
速釋制劑通常是指其在0．1N鹽酸或模擬胃液、pH4.5的緩沖液、pH6.8緩沖液或模擬腸液中，使用藥典規(guī)定方法進行測試，30分鐘內(nèi)溶出不低于標示量的85%的藥物。事實上在不同情況下，胃平均排空時間差異較大，在空腹情況下為15-20分鐘。因此在0.1mol/l鹽酸溶液中在溫和實驗條件下15分鐘溶出85%的處方，可保守的認為其具有較好的生物利用度。但如果溶出慢于胃排空速度則建議在不同溶出介質(zhì)條件下考察不同時間點的溶出度情況。對于BCS中的第二類藥物來說，藥物的溶解度是藥物吸收的限速因素，需要在不同溶出介質(zhì)中考察其溶出情況；對于BCS中的第三類藥物來說，藥物的膜滲透性是其吸收的限速因素，其依賴于藥物的溶出和腸轉(zhuǎn)運的相對速率；對于BCS中的第四類藥物來說，由于其低溶解性和低滲透性，其存在明顯的吸收問題。
3、生物利用度/生物等效性(Bioavailability/Bioequivalence，BA/BE)
生物利用度是指劑型中的藥物被吸收進血液的速率和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，其吸收的速率和程度沒有明顯的差異。生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標。而生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。生物利用度和生物等效性概念雖不完全相同，但試驗方法是一樣的，都是為了控制藥品質(zhì)量，保證藥品的有效性和安全性。
3.1進行BA/BE研究的意義
藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應當在預期時間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運到作用部位達到預期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身作用，但是作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度之間存在一定的比例關(guān)系，也就是由于這種關(guān)系的存在，因此實驗中可以通過測定血液循環(huán)中的藥物濃度來獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速率的主要藥代動力學參數(shù)，間接預測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質(zhì)量。生物利用度是反映藥物活性成分吸收進入體內(nèi)的程度和速率的指標，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進入臨床使用的時候，生物利用度的測定顯得至關(guān)重要。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，對于同一受試者，相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能達到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動力學參數(shù)作為替代的終點指標來建立生物等效性。BA/BE研究已經(jīng)成為評價制劑質(zhì)量的重要手段。
3.2研究BA/BE的方法
BE研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度比較基礎(chǔ)上建立的等效性，BA研究多數(shù)也是比較性研究，兩者的研究方法與步驟基本一致，只是研究目的不同，因此在某些設(shè)計和評價上有一些不同，目前推薦的BA/BE研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學研究方法、藥效動力學研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。具體如下：
3.2.1藥代動力學研究
所謂藥代動力學研究即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿和血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線（DrugConcentration-Timecurve）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)分析處理，得出與吸收程度和速率有關(guān)的藥代動力學參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。
3.2.2藥效動力學研究
所謂藥效動力學是研究藥物對機體的作用,也就是藥效和藥物濃度的關(guān)系。對某些藥物來說，在實際操作中無可行的藥代動力學研究方法用于建立生物等效性研究時，例如無靈敏的血藥濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關(guān)等，可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學指標通過效應-時間曲（Effect-Timecurve）與參比制劑比較來確定生物等效性。
3.2.3臨床比較試驗
當無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的藥效學指標時，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標來驗證兩制劑的等效性。如果對照的臨床試驗因為樣本量不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異，應盡量采用藥代動力學研究方法。
3.2.4體外研究
根據(jù)生物藥劑學分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑即BCS分類系統(tǒng)中第一類藥物的制劑,可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，既可以獲得生物豁免（Biowaiver），因為該類藥物的溶出速率和程度與吸收速率和程度已經(jīng)不是藥物進入體內(nèi)的限速步驟。當然在沒有明確的數(shù)據(jù)證明其體內(nèi)體外具有良好的相關(guān)性的前提下，不提倡用體外的方法來確定生物等效性，因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為。對于難溶性但高滲透性的藥物（BCS分類中的第二類藥物），如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系，也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。由于體內(nèi)具有復雜的酶系，因此對于易溶性但低滲透性的藥物（BCS分類中的第三類藥物）中的某些藥物來說，用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究的大門也為其敞開的。
4、溶出度
藥物溶出度(dissolutionrate)是指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中溶出的速率和程度。由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用，溶出度試驗已成為評價制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標之一。
4.1溶出度的意義
口服制劑的溶出度測定主要包括考察和驗證方法學,保證此方法具有專屬性,能夠反映體內(nèi)過程,達到體內(nèi)體外相關(guān)。一般來講,體外溶出度測定的目的是反映其體內(nèi)的生理循環(huán)過程(吸收、分布、代謝和排除，ADME),在臨床前和一期臨床階段溶出度的基本目的是建立一種方法為了清楚的建立體外藥物釋放和溶出的機理。在二和三期臨床階段溶出度測定的目的則主要在于提供一種監(jiān)測方法來反映體內(nèi)體外相關(guān)性,反映有關(guān)生物等效方面的信息。在上市批準后主要作為質(zhì)量控制,以保證批與批之間的一致,反映的是生產(chǎn)工藝的可重復性。
通過溶出度測定結(jié)果既能反映產(chǎn)品的一致性又能反映其體內(nèi)生物利用度當然是再好不過了,但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是可遇而不可求的。文獻方面和權(quán)威部門僅對這些問題提供一些指導意見，在實際操作中還需要體內(nèi)體外數(shù)據(jù)的支持。
4.2溶出度試驗的目的
做溶出度試驗的目的主要是想通過建立溶出度測定方法來反映藥物在體內(nèi)的釋放特性,用體外釋放模擬藥物體內(nèi)的釋放行為，尤其是難溶性藥物的體內(nèi)釋藥行為。溶出度測定在藥物研發(fā)過程中已經(jīng)成為一種重要的工具,通過評價藥物釋放的速率和程度幫助開發(fā)評價處方,監(jiān)測工藝的一致性和可重復性，通過體外溶出度測定結(jié)果調(diào)整處方工藝，最終建立合理的體內(nèi)體外相關(guān)性評價方法。溶出度測定對于上市銷售的產(chǎn)品也具有重要意義，通過測定貨架期藥物的溶出情況，則可以評價產(chǎn)品在貨架期間的質(zhì)量變化,據(jù)此反映到體內(nèi)的行為，以監(jiān)測其有效期。
4.3藥品溶出度測定裝置
溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測裝置兩部分構(gòu)成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置，用以模擬人體胃中的環(huán)境，通?？刂茰囟葹?7℃，酸度大小隨進食與否和藥物的性質(zhì)的不同而作相應調(diào)整。目前科研工作者在努力建立能夠模擬人口服藥物后，藥物在人體胃腸道的過程的體外反應模型，這項工作很值得期待。根據(jù)檢測溶解裝置的不同，溶出度檢查方法有槳法（Paddle）、轉(zhuǎn)籃法（RotatingBasket）、流通池法（Flow—ThroughCel1）、往復筒法（ReciprocatingCylinder）、槳碟法（PaddleoverDisk）、往復支架法（ReciprocatingHolder）、轉(zhuǎn)筒法(RotatingCylinder)和小杯法(MiniVessel)等。
4.4溶出度測定的基本媒介
提高體外溶出度試驗與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性，及確立溶出度試驗條件來科學有效地進行評價制劑質(zhì)量是研究的重點之一。溶出度試驗裝置中的轉(zhuǎn)籃、槳板及轉(zhuǎn)速可用于模擬人體胃部和小腸的蠕動。目前國際上通常采用以下4種溶出介質(zhì)來模擬：(1)0.1mol/L鹽酸溶液，我國目前通常采用取9ml鹽酸以蒸餾水稀釋到1000m1方法配制。國外目前傾向于氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000ml的方法配制；(2)pH4.5醋酸鹽緩沖液；(3)pH6.8磷酸鹽緩沖液；（4）水。
一般口服固體藥物可選用上述溶出介質(zhì)，但對于水溶性差的藥物來說可能不合適，實際實驗操作中可加入不同量的表面活性劑、醇類、膽酸、膽酸鹽和卵磷脂配成不同濃度的溶出介質(zhì)來增加這些口服難溶性藥物的體外溶出度。因為，在體外溶出介質(zhì)中加入一定濃度的表面活性劑或增溶劑等附加劑，可改善難溶性藥物在水溶性介質(zhì)中的浸潤狀態(tài)，更好地模擬體內(nèi)過程。為了更接近人體胃腸環(huán)境，還可以用與生物相關(guān)的溶出介質(zhì)（Biorelevantdissolutionmedias）,因為其造價較高配制復雜，因此應用范圍還不是很廣泛，這些溶出介質(zhì)有FaSSIF、FeSSIF、SGF和FaSSGF，其pH值分別為：pH6.5、pH5.0、pH1.2和pH1.8。
5、體內(nèi)-體外的相互關(guān)系
本文分別從BCS、溶出度研究方面和BA/BE研究評價方法方面作了一些介紹。溶出度測定在藥物研發(fā)過程中已經(jīng)成為一種重要的工具，應用體外溶出度測定反映其體內(nèi)的生理循環(huán)過程，模擬藥物體內(nèi)的釋放行為，作為質(zhì)量控制以保證批與批之間的一致，其反映的是生產(chǎn)工藝的可重復性，這些作用已成為體外溶出度測定的重要價值體現(xiàn)。如葉冬梅等[16]研究比較了不同廠家的別嘌呤醇片的溶出度，結(jié)果A、B兩廠家溶出度45min結(jié)果符合規(guī)定，C廠家則不符合規(guī)定，三廠家的溶出參數(shù)T50、Td、m有極顯著差異。說明體外溶出度試驗對控制藥物質(zhì)量具有重要作用。
通過溶出度測定結(jié)果既能反映產(chǎn)品的一致性又能反映其體內(nèi)生物利用度當然是再好不過了，但對于藥物制劑和分析工作者來說顯然是需要大量體內(nèi)-體外試驗去驗證的。水難溶性藥物制劑是藥典規(guī)定需要進行生物利用度和溶出度測定的藥物類型之一，因此，在實際工作中，對于具有良好體內(nèi)-體外相關(guān)性的藥物，通過測定體外溶出度來預測難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度，進而篩選制劑處方和控制其質(zhì)量具有重要的意義，例如BCS分類中的第一類藥物。藥物的生物利用度試驗操作過程較溶出度試驗復雜，藥物制劑的活性成分只有在預期時間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運到作用部位達到預期的有效濃度才能產(chǎn)生最佳療效。但是大部分藥物體外評價還不能代替其體內(nèi)研究試驗，如王萍等[17]研究比較了四廠家的卡馬西平片溶出度和生物利用度結(jié)果。從體外實驗看出，不同藥廠及同廠不同批號卡馬西平片的含量、崩解時限均符合規(guī)定，但各樣品間的崩解時限及溶出度差異較大(P<0.01)，且C廠的卡馬西平片溶出度未達中國藥典規(guī)定要求；從體內(nèi)吸收實驗看出，不但不同廠卡馬西平片的主要藥代動力學參數(shù)Tmax、Cmax和AUC有顯著的差異(P<0.01)，而同一廠家B廠的2個批號樣品的體外質(zhì)量雖然均符合藥典的要求，但其生物利用度卻存在著非常顯著的差異。由此可以看出，在某些品種中不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量--不論在體內(nèi)還是在體外都可能存在較大差異，即使是同廠家不同批號的產(chǎn)品的質(zhì)量問題也不能忽視，更加說明體內(nèi)體外研究的重要性。
體內(nèi)-體外相關(guān)性就是將藥物劑型在體外的變化情況與其在體內(nèi)的生物藥劑學一藥動學變化情況關(guān)聯(lián)起來，它是體外溶出度和體內(nèi)生物利用度參數(shù)的函數(shù)。也就是說研究某個藥物制劑的體內(nèi)-體外相關(guān)性的目的，在于建立一個可以說明生物利用度的體外質(zhì)量標準，和用作制劑批量生產(chǎn)時的質(zhì)控指標。即便當前由于體外溶出度測定與體內(nèi)生物利用度評價存在一定的問題，但本作者相信隨之科技的進步，體外溶出度測定試驗在不久的將來在模擬體內(nèi)行為方面會發(fā)揮更大的作用。
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第8篇：生物藥劑及藥物動力學范文
關(guān)鍵詞：恩諾沙星；雞；生物利用度
中圖分類號：S858.31 文獻標識碼：A 文章編號：1007-273X（2014）07-0009-03
收稿日期：2014-06-23
作者簡介：李宏貴（1960-），男，湖北枝江人，畜牧師，主要從事動物衛(wèi)生監(jiān)督工作。
恩諾沙星（Enrofloxacin），又名乙基環(huán)丙沙星、恩氟沙星，分子式為 C19H22FN3O3，分子質(zhì)量 395.86，外觀為微黃色或淡橙黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；遇光色漸變?yōu)槌燃t色，化學結(jié)構(gòu)如圖1所示[1]。
圖 1 恩諾沙星化學結(jié)構(gòu)式
通過研究恩諾沙星在雞體內(nèi)生物利用度的研究，利用高效液相色譜法檢測恩諾沙星通過不同途徑給藥后在雞體內(nèi)不同時段的血藥濃度，分析恩諾沙星的藥代動力學和生物利用度，為在臨床上合理用藥，減少雞體內(nèi)恩諾沙星殘留量和食品安全提供合理可靠的依據(jù)。
恩諾沙星的溶解性根據(jù)溶劑組分及pH不同，差別很大。恩諾沙星在三氯甲烷中易溶，在二甲基甲酞胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中極微溶解，而在酸性和堿性條件下則易于溶解。試驗證明，當溶液pH為5.02時，恩諾沙星的溶解性最好。目前報道的恩諾沙星含量測定方法主要有紫外分光光度法和高效液相色譜法兩種。有學者采用紫外分光光度法對恩諾沙星口服液進行含量測定，分別使用氯醒酸和四氰乙烯作為受體，與恩諾沙星生成電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物，再用紫外分光光度計進行含量測定。采用兩種受體進行測定，結(jié)果平均準確度分別為（99.94±0.96）%和（99.95±0.90）%。研究人員建立了測定5%恩諾沙星注射液含量的高效液相色譜方法。恩諾沙星標準曲線相關(guān)系數(shù)達0.9998，恩諾沙星平均回收率為99.94%，平均變異系數(shù)0.26%，方法簡單、可靠，測定結(jié)果準確，重現(xiàn)性好。張小華等建立了測定五星腸安中恩諾沙星含量的高效液相色譜方法，采用乙睛-5mL檸檬酸-三乙胺（160：840：2，v/v/v）作為流動相，流速為1.2 mL/min，柱溫40 ℃，進樣量20 μL。恩諾沙星標準曲線相關(guān)系數(shù)達0.999 9，恩諾沙星平均回收率為100.1%，平均變異系數(shù)為1.1%，方法簡單、可靠，測定結(jié)果準確，重現(xiàn)性好。目前，國內(nèi)外已對恩諾沙星在綿羊、山羊、牛、奶牛、耗牛、馬、駱駝、豬、猴、狗、貓、兔、雞、鴕鳥、蛤魚、歐洲烏賊、卿、眼斑擬石首魚、鋸緣青蟹等動物體內(nèi)的藥物動力學進行了研究。胡功政等研究了恩諾沙星靜注、肌注及內(nèi)服在豬體內(nèi)的藥物動力學，選用21頭健康雜種豬，隨機分為3組，按2.5 mg/kg體重分別進行靜注、肌注及內(nèi)服給藥，結(jié)果表明，靜注恩諾沙星的藥時數(shù)據(jù)符合無吸收二室開放模型，肌注和內(nèi)服恩諾沙星的藥時數(shù)據(jù)分別符合一級吸收一室模型和一級吸收二室模型，靜注主要藥物動力學參數(shù)如下：t1/2α為0.48±0.24h，t1/2β為（3.45±0.85）h，CLB為（0.423±0.044）L/（kg?h），AUC為（5.967±0.655）（mg?h）/L；肌注主要要藥物動力學參數(shù)如下：吸收半衰期tl/2ka為（0.26±0.09）h，t1/2ke為（4.06±0.48）h，AUC為（5.483±1.098）（mg.h）/L，生物利用度為（91.9±18.4）%；內(nèi)服主要藥物動力學參數(shù)如下：tl/2ka為（0.23±0.08）h，t1/2α為（1.53±0.73）h，t1/2β為（6.93±1.15）h，AUC為（8.937±1.393）（mg?h）/L，生物利用度為（149.8±23.4）%。21頭豬中僅有3頭能測到微量的環(huán)丙沙星（
1 材料與方法
1.1 藥品和試劑
恩諾沙星原料藥、恩諾沙星對照品。85%磷酸、醋酸、四丁基溴化氨，均為國產(chǎn)分析純試劑；甲醇、乙腈為進口色譜純試劑。
1.2 主要儀器及設(shè)備
分析天平、漩渦混合器、冷凍高速離心機、Anglient 1200高效液相色譜儀。
1.3 試驗動物
40日齡肉雞12只，體重約1.5 kg，雌雄各半，隨機均分為2組，籠養(yǎng)，飼喂全價不含抗菌藥物日糧。臨床觀察1周，表現(xiàn)健康。試驗前12 h起及試驗期間禁食，僅自由飲水。
1.4 給藥和血樣采集
給藥劑量均為每千克體重10 mg。雞只側(cè)臥保定，分離翼下靜脈采血。給藥前采1次空白血。靜脈（翼下靜脈）注射給藥后，分別于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血；肌肉（胸部肌肉）注射給藥后，分別于10、15、30、45 min及1、2、4、6、9、12、24 h采血。每次采靜脈血約1.5 mL，置于含肝素的離心管中，混勻，4 000 r/min離心10 min，分離血漿，-20 ℃冰箱保存。
1.5 血漿中恩諾沙星濃度測定
準確吸取0.25 mL血漿樣品于1.7 mL的微量離心管中，加入10 μL 25 mg/L的恩諾沙星溶液作內(nèi)標，混勻，于旋渦混合器上混合2 min，再加入0.25 mL甲醇，于旋渦混合器上混合2 min，高速離心10 min（12 000 r/min），吸取上清液50μL作HPLC分析。色譜工作條件：Nova-pak C18（4μm，4.6mm×25 mm）不銹鋼色譜柱，流動相為乙腈-0.0174 mol/L四丁基溴化銨溶液（30∶70），磷酸調(diào)pH為3.0，流速為1.0mL/min，紫外檢測器波長278 nm。在上述條件下，恩諾沙星的色譜峰保留時間為5.8 min。經(jīng)本方法測定，恩諾沙星在0.1～5.0 mg/L的濃度范圍內(nèi)，標準曲線的線性關(guān)系良好，恩諾沙星的相對回收率為（88.09±3.52）%，變異系數(shù)3.99%，日間變異系數(shù)8.07%。
1.6 數(shù)據(jù)分析處理
采用3P97藥物代謝動力學軟件自動處理靜注及肌注給藥的實測血漿恩諾沙星濃度-時間數(shù)據(jù)，計算出有關(guān)藥物動力學參數(shù)，得出各參數(shù)的平均值及標準差。
2 結(jié)果與分析
健康雞單劑量靜注、肌注恩諾沙星后，不同時間血藥濃度的實測值見表1。靜注給藥的藥物動力學最佳數(shù)學模型為無吸收開放二室模型，肌注給藥的藥物動力學最佳數(shù)學模型為一級吸收二室模型，見表2。
3 討論與分析
3.1 靜注和肌注給藥后的藥動學特征
雞靜注恩諾沙星無菌水溶液后，分布迅速，分布半衰期為（t1/2α）0.45 h；消除半衰期（t1/2β）為 7.02 h，比胡功政報道的恩諾沙星在粵黃雞的 t1/2β（5.26h）長。恩諾沙星靜注給藥在雞的體清除率為0.39 L/（kg?h）。
雞肌注恩諾沙星后，分布半衰期（t1/2α）為0.60 h，達峰時間（tmax）2.44 h，比粵黃雞經(jīng)口灌服恩諾沙星的達峰時間1.77 h延遲；消除半衰期8.25 h，比 有些學者報道的雞內(nèi)服恩諾沙星消除半衰期（14.2 h）短，但比豬（6.39 h）口服恩諾沙星的要長。比較可以看出，恩諾沙星在不同品種的雞體內(nèi)、不同動物體內(nèi)，消除速率不同，在哺乳動物體內(nèi)消除較快。
3.2 臨床用藥方案
恩諾沙星有明顯的濃度依賴性，血藥濃度大于8倍最小抑菌濃度MIC時，可發(fā)揮最佳療效。對大腸桿菌、沙門氏菌、肺炎克雷伯氏桿菌、布氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、豬丹毒桿菌、變形桿菌、化膿性棒狀桿菌、敗血波氏桿菌、金葡菌、支原體、衣原體等均有良好作用，特別是對支原體有高效，效力較泰樂菌素、泰妙菌素強。
第9篇：生物藥劑及藥物動力學范文
關(guān)鍵詞：生物藥劑學 教學體會 教學質(zhì)量
中圖分類號：G632 文獻標識碼：A 文章編號：1673-9795（2013）04（a）-0225-01
生物藥劑學是藥劑學的分支學科，是藥學、藥物制劑等專業(yè)的重要專業(yè)課。生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體生物因素和藥物療效間相互關(guān)系的一門學科[l]。要求學生通過這門課的學習，具備合理設(shè)計制劑處方、科學評價藥物制劑質(zhì)量、科學制訂給藥方案等方面的基本理論知識和實驗技能，為從事制劑研究和應用工作奠定基礎(chǔ)。使用由梁文權(quán)教授主編的“十一五”國家級規(guī)劃教材。與藥物動力學合為一門課程，其教學過程涉及《藥劑學》《藥效學》《藥理學》《生理學》《生物化學》等多門學科的內(nèi)容；教材內(nèi)容豐富，實用性強。傳統(tǒng)的以講述為主的教學模式往往是枯燥乏味且起不到很好的效果，無法調(diào)動學生的學習積極性，很難使學生達到學以致用的目的。對如何講好《生物藥劑學》這門課程[2]，筆者總結(jié)了自己和同事們的教學經(jīng)驗，體會如下。
1 教學內(nèi)容
本課程內(nèi)容分為概述、藥物的吸收、分布、代謝和排泄幾個部分。概述部分著重介紹生物藥劑學的概念，生物藥劑學在藥劑學科中的地位和作用及其發(fā)展。藥物的吸收是本課程的重點之一[2]，內(nèi)容包括口服藥物的吸收和非口服藥物的吸收。這一部分教學中，除重點闡明的相關(guān)基本概念外，對口服藥物細胞膜轉(zhuǎn)運機制及口服藥物吸收的影響因素進行詳細講解，非口服藥物的吸收部分在口服藥物吸收內(nèi)容的基礎(chǔ)上從給藥途徑的角度以各論的方式分別闡述，此部分對內(nèi)容應進行精選，精講了幾種最常用的給藥方式的吸收，如注射給藥、皮膚給藥、口腔給藥的吸收等。藥物分布的內(nèi)容同樣是從基本概念入手詳細闡述組織分部與藥效、化學結(jié)構(gòu)以及藥物在體內(nèi)蓄積的關(guān)系，了解藥物在體內(nèi)各組織中分布的情況，簡要闡述影響藥物分布的種種因素，此部分的內(nèi)容從邏輯和層次上與藥物吸收的影響因素非常相似，只需簡單介紹即可。藥物的代謝內(nèi)容相對較少，重點比較突出，首先是參與代謝的酶的種類及其在體內(nèi)的分布情況。其次，代謝反應的類型只需從總體上把握即可。再次重溫了前面的內(nèi)容。藥物的排泄重點講藥物的腎臟排泄和膽汁排泄，其中腎臟排泄的機制是學生需要重點掌握的內(nèi)容。藥物吸收、分布、代謝及排泄的研究方法為學生自學內(nèi)容。通過對以上課程內(nèi)容的精選，既保證了課程體系的完整性，又顯現(xiàn)出各個章節(jié)間的相輔相成，讓學生感覺內(nèi)容豐富而不雜亂，條理清晰層次分明，有利于提高學生學習的效率。
2 授課方式
本院的《生物藥劑學》課程采用PPt課件教學。該教學模式將抽象的概念直觀化，復雜的作用機理簡單化，同時輔以鮮明、生動的圖畫，總體上受到學生的廣泛好評，也使教師從整堂課的“寫擦”中解放出來；以往的授課方式完全采用老師邊講邊寫板書的教學模式，很容易造成老師和學生心理上的疲倦，由于教學過于死板，難以調(diào)動學生學習的興趣和積極性。而多媒體教學是實現(xiàn)課程改革的有效途徑，在學時數(shù)不斷減少的情況下，要保證每一節(jié)課有足夠的信息量，在課堂上須爭分奪秒，改變現(xiàn)有的教學模式、利用現(xiàn)代化的教學手段。充分利用電腦掃描、數(shù)碼相機拍攝等手段制作PPt圖片進行授課，文字、圖形、色彩甚至動畫融為一體，教學效果大為改觀。為此，我們把生物藥劑學內(nèi)容制成多媒體課件，以現(xiàn)代多媒體教學方式授課，深受學生的歡迎，收到良好的學習效果。
另外，除了上述教學手段的“現(xiàn)代化”之外，教師主觀上的教學風格和方式對學生的學習效果也尤為重要。這里所講的教師主觀上的教學風格主要指教師個人的言語風格以及與學生間的互動情況，如有的人講課熱情澎湃，抑揚頓挫，風趣幽默，而有的人可能講課如一湖春水不起波瀾。雖然大學生已經(jīng)具有了足夠的自學能力和自我控制能力，教師與學生的互動同樣必不可少。有筆者認為課堂提問是中小學生式的講課方法，顯得幼稚，對此我們不敢茍同。大學課堂也可采用問答的方式教學，在講課過程中以集體或個人形式回答教師提出的各種關(guān)鍵性或者概念性問題仍行之有效，這是調(diào)動課堂學習氣氛的行之有效的方法之一，提問的過程中可強化和加深學生對概念或疑難問題的思考、理解和記憶。需強調(diào)的是教師的提問需在輕松、愉悅氣氛中進行，讓學生毫無思想包袱，無論對錯，都會給學生留下深刻印象，尤其對容易錯或易模糊的概念性和疑難性問題，課堂上的問答方式尤為重要。教師與學生的互動方式很多，不僅限于此。例如，針對某一問題或事例，可讓學生自己調(diào)研文獻，教師組織課堂討論或者進行角色互換，鼓勵學生上臺講解，不僅活躍了課堂氣氛，調(diào)動了學生學習的積極性和主動性，同時，也培養(yǎng)了學生的綜合素質(zhì)和能力。
3 建立教學效果反饋機制
為了更好的與學生溝通，掌握和了解學生對教師授課的意見，我們采取如下幾種方法：一是建立聯(lián)絡(luò)人制度，每班選派一名代表（一般為學習委員），作為學生與老師間的溝通者，負責收集學生的意見和建議并及時反饋給老師；二是向?qū)W生發(fā)放不記名征求意見表，學生認真如實填寫對老師授課內(nèi)容及授課方法的意見或要求；三是老師經(jīng)常深入到學生中與學生面對面交談；四是通過各種通訊方式溝通，學生可通過電子郵件等方式把意見及時反饋給老師。通過采取上述方法增加了師生間的溝通渠道，縮短了師生間的距離，增進了師生間的感情，提高了教學質(zhì)量，取得良好的效果。
4 考核方式
課程的考核方式與學生的學習效果直接相關(guān)。本院的生物藥劑學課程是藥學、藥物制劑等專業(yè)畢業(yè)班的重要專業(yè)課，針對畢業(yè)班學生普遍面臨考研擇業(yè)等現(xiàn)實問題，部分學生學習注意力轉(zhuǎn)移，面對多門專業(yè)課同時開課從心理上存在浮躁情緒，上課不如低年級時踏實，學習積極性也有所降低。這時采用多元化的考核方式不僅對學生從心理上產(chǎn)生約束，而且可有效改善部分學生學習注意力轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。改變傳統(tǒng)期末考試成績決定一切的考核方式，建立更重視過程的成績評價體系。除了傳統(tǒng)的期末考試成績外，把每次問答或課堂作業(yè)及考勤情況都計入平時成績納入綜合成績評價體系，期末考試成績并不占有很大比重。筆者認為在生物藥劑學這門課程中，進行上述教學模式及考核方式的改良，有利于藥劑學等專業(yè)學生教學質(zhì)量的提高。
參考文獻
