泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病機(jī)制及影響因素

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【摘要】泌尿系結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的一種常見及多發(fā)疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。泌尿系結(jié)石的形成可能與遺傳、飲食、地理分布、感染等因素有關(guān)，接近85％的結(jié)石是由碳酸鹽或草酸鹽構(gòu)成，亦或二者混合構(gòu)成，是由尿液中飽和的鹽類析出形成的。泌尿系結(jié)石形成的發(fā)病機(jī)制是一個多步驟的過程，包括晶核形成、結(jié)晶生長、晶體聚合和結(jié)晶滯留［1］。體內(nèi)的許多物質(zhì)對結(jié)石的形成有促進(jìn)或抑制作用。如低尿pH、低尿量、鈉、鈣、尿酸和草酸在結(jié)石的形成過程中有重要作用，而一些無機(jī)物質(zhì)如檸檬酸、鎂和尿凝血酶、骨蛋白等有機(jī)物質(zhì)可以吸附在晶體表面，抑制晶體的生長和成核。

【關(guān)鍵詞】泌尿系結(jié)石；發(fā)病機(jī)制；抑制因素；促進(jìn)因素

近百年來，泌尿系統(tǒng)結(jié)石一直是困擾人類健康的全球性問題。在歐洲國家，泌尿系結(jié)石每年的發(fā)病率為05％，且逐年呈上升趨勢［2］。自從20世紀(jì)30年代Randall對泌尿系結(jié)石認(rèn)識以來，許多學(xué)者都在探索及推進(jìn)研究結(jié)石的形成過程。泌尿系結(jié)石是人類發(fā)展過程中的一種慢性疾病，探索該病可能的發(fā)病機(jī)制可對泌尿系結(jié)石患者降低發(fā)病率，緩解臨床癥狀，改善預(yù)后具有重大臨床意義。本文旨在總結(jié)泌尿系結(jié)石形成的機(jī)制，以及抑制因素或促進(jìn)因素對其在尿液中析出的影響。

1病理生理

泌尿系結(jié)石的發(fā)病機(jī)制是一個復(fù)雜的多步驟過程，包括晶核形成、結(jié)晶生長、晶體聚合和結(jié)晶滯留。

1．1晶核形成

固體晶體的形成開始于成核，這是泌尿系結(jié)石形成的重要一步。成核的物質(zhì)可以是紅細(xì)胞、上皮細(xì)胞、細(xì)胞碎片和細(xì)菌。在溫度、壓力一定的情況下，當(dāng)溶液中溶質(zhì)的濃度超過該溶質(zhì)的溶解度，溶質(zhì)就會析出，此時的溶液稱為飽和溶液。溶液飽和的程度和溶質(zhì)的活動離子與溶度積的比例有關(guān)系。溶質(zhì)的離子活性是由自由離子濃度計(jì)算的與電荷對應(yīng)的活動系數(shù)，當(dāng)達(dá)到溶解度時晶體開始析出，此時成核的過程是均勻的成核。在二次成核中，新晶體沉積在已有的晶體表面，形成大量晶體，稱為外延，外延的過程是非均勻的成核。晶體形成對于結(jié)石的形成是必不可少的，草酸鈣的晶體生長速度緩慢，在尿液輸送過程中，限制了單個晶體的生長。結(jié)晶化只是泌尿系結(jié)石形成的第一個階段，結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)石還要受很多因素影響。

1．2結(jié)晶生長

在晶體成核后，晶體生長是結(jié)石形成接下來較為關(guān)鍵的步驟。晶體生長過程始于成核階段，分子間結(jié)合鍵的形成是促使晶體生長的主要動力。在液體過飽和的情況下幾個原子或分子開始形成集群，當(dāng)自由基群聚集在一起，不斷增加勢能，增大了表面張力，促進(jìn)聚集過程。分子生長受分子形狀、大小、pH值、物理性質(zhì)和一些可能形成缺陷的晶體的結(jié)構(gòu)等因素的影響。晶體生長是結(jié)石形成的先決條件之一，實(shí)驗(yàn)室研究人員已通過超微顯微鏡發(fā)現(xiàn)了晶體復(fù)雜的生長機(jī)制和三維結(jié)構(gòu)。

1．3晶體聚合

人們普遍認(rèn)為，結(jié)石的形成是發(fā)生在遠(yuǎn)端小管內(nèi)的晶體沉淀作用［3］。在這個過程中，已經(jīng)形成的晶體粘在一起形成一個更大的粒子。實(shí)驗(yàn)室證明自由基的損傷造成了管腔內(nèi)的薄膜碎片，為聚合提供一個合適的成核表面，從而能引起帽狀晶體聚集在管狀表面。粒子的聚合和分解是由力的平衡決定的。Tamm－Horsfall糖蛋白和其他分子可以充當(dāng)黏合劑，增加聚合黏性，使聚合更加穩(wěn)定［4］。抑制聚合的主要力量是排斥性靜電作用，會導(dǎo)致帽狀晶體通過溶解或隨尿液而排泄出去。在結(jié)石形成的各種步驟中，因晶體聚集時間較為短暫，故比成核更加重要［5］。

1．4結(jié)晶滯留

腎臟內(nèi)腎小管上皮細(xì)胞特殊的排列是結(jié)晶保留和積累的原因。結(jié)晶的形成主要取決于管狀液體的成分，而晶體的保留取決于腎小管上皮細(xì)胞表面成分［6－7］。遠(yuǎn)端小管的非附著表面可以產(chǎn)生一種天然的防御機(jī)制，可阻礙結(jié)晶的滯留。在細(xì)胞培養(yǎng)模式中，Verhulst等［8］觀察到細(xì)胞表面表達(dá)透明質(zhì)酸、骨蛋白和他們的受體CD44在結(jié)晶滯留的過程中扮演重要的角色。

2泌尿系結(jié)石形成的促進(jìn)因素和抑制因素

泌尿系結(jié)石形成的影響因素很多，其作用機(jī)制不盡相同。抑制因素的作用機(jī)制是增加粒子的分子量，減慢晶體生長速率和聚集，并抑制次生成核。相反的促進(jìn)劑增快了超飽和溶液中晶體的形成過程。在泌尿系結(jié)石形成過程中，任何一種物質(zhì)（無機(jī)化合物、蛋白質(zhì)和糖胺聚糖等）打破了這種平衡均可以導(dǎo)致結(jié)石的形成。

2．1抑制因素

2．1．1枸櫞酸

枸櫞酸是一種三羥基酸，在生理狀態(tài)下與血液中的鈣、鎂、鈉相結(jié)合，參與體內(nèi)物質(zhì)及能量的代謝。大部分的循環(huán)枸櫞酸是由內(nèi)源性物質(zhì)氧化代謝生成，可以自由通過腎小球的濾過作用［9］。過濾后約75％的枸櫞酸在腎遠(yuǎn)曲小管中被重吸收。除了特發(fā)性原因外，還有一些因素可導(dǎo)致低枸櫞酸血癥，如噻嗪類藥物和乙酰唑胺的應(yīng)用、尿路感染、低鉀血癥、酸中毒、低鎂癥、炎癥性腸疾病等。噻嗪類利尿劑可引起低鉀血癥，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，從而引起低枸櫞酸尿癥。低枸櫞酸尿癥是一種常見的疾病，在50％的腎病患者中均可發(fā)生［10］。枸櫞酸可以與鈣結(jié)合改變草酸鹽及碳酸鹽的結(jié)晶，降低尿液中鈣濃度，對泌尿系結(jié)石的形成有明顯的抑制作用［11－12］。尿路中骨蛋白的表達(dá)是泌尿系結(jié)石蛋白質(zhì)基質(zhì)的重要組成部分。枸櫞酸還可以通過減少尿路中骨蛋白的表達(dá)，抑制尿中一些大分子的活性（如Tamm－Horsfallprotein，THP），從而抑制草酸鈣的聚集。此外，尿中枸櫞酸的排泄可引起尿pH降低，增加尿酸鹽的溶解度，降低結(jié)石形成的可能。腎小管對枸櫞酸的重吸收程度取決于體內(nèi)的酸堿平衡。當(dāng)體內(nèi)偏堿性時，腎小管細(xì)胞增加對枸櫞酸的重吸收，減少尿液中的排泄，相反，體內(nèi)偏酸性時，腎小管減少對枸櫞酸的重吸收，增加尿液中的排泄［13－14］。尿中枸櫞酸的排泄與尿量、鈣、鎂的排泄都密切相關(guān)。高蛋白飲食及其產(chǎn)生的高氨基酸負(fù)荷引起體內(nèi)偏堿性，增加腎小管對枸櫞酸的重吸收，是低枸櫞酸尿的一個重要原因［15］。枸櫞酸療法可以減少泌尿系結(jié)石的復(fù)發(fā)，已經(jīng)應(yīng)用于臨床研究［16－18］。

2．1．2鎂

鎂大部分存在于骨骼中，是人體含量豐富的礦物質(zhì)之一。飲食中的鎂元素主要在小腸中被吸收，通過腎臟排泄，循環(huán)血液中的鎂元素只占全身含量的1％，鎂是鈣的拮抗劑，能與草酸結(jié)合形成復(fù)合物。口服攝入含鎂的藥物或食物可以降低草酸的吸收和腎臟的代謝。在實(shí)驗(yàn)中對鎂缺乏的患者補(bǔ)充鎂元素可以增加尿中檸檬酸的排泄，降低尿結(jié)石的發(fā)病率［19］。但鎂療法對尿結(jié)石患者的確切療效尚無足夠的數(shù)據(jù)來證明，未廣泛用于臨床。

2．1．3尿凝血酶原片段

1凝血因子分解過程中分為3個片段：凝血酶、片段1和片段2。其中，片段1稱為尿原凝血素碎片（UPTF1），在尿液中排泄出來，是草酸鈣結(jié)石的有效抑制劑［20］。草酸鈣晶體的有機(jī)模型中包含了能夠連接UPTF1片段的凝血蛋白，連接后將晶體黏附于腎細(xì)胞，抑制晶體的聚合。在非洲南部，從黑人中提取的UPTF1比從白人中提取的抑制作用更強(qiáng)，因此，黑人的尿石癥發(fā)病率較白人低［21］。進(jìn)一步的研究表明，UPTF1對草酸鈣結(jié)石的抑制作用可能是通過覆蓋草酸鈣的晶體有關(guān)［22］。

2．1．4Tamm－Horsfall蛋白質(zhì)（THP）

50年前Tamm等［23］首次從人類的尿液中分離出一種糖蛋白，稱為THP，并指出這種蛋白可以相互作用，并抑制病毒血細(xì)胞聚集。THP是正常哺乳動物尿液中含量最豐富的蛋白質(zhì)，在體內(nèi)可以30～60mg／24h的速度產(chǎn)生，與尿石癥和管狀組織性腎炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［24－25］。有研究發(fā)現(xiàn)，老鼠在高蛋白飲食后，尿中的THP明顯增加［24］。然而，在人體的研究中，高蛋白等飲食習(xí)慣對THP并無明顯影響［26］。Mo等［27］通過降低鼠的THP基因表達(dá)的方法發(fā)現(xiàn)THP是宿主防御泌尿系結(jié)石和感染的第一道防線。THP的功能和結(jié)構(gòu)可能受其他因素的影響，比如pH、溶液中的離子濃度等。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為THP的自我聚合可能促進(jìn)異源性蛋白質(zhì)的成核或形成大分子晶體阻塞管狀結(jié)構(gòu)而影響晶體聚集。

2．1．5骨橋蛋白

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種在組織中廣泛分布的、帶負(fù)電、非膠原性的磷酸化蛋白質(zhì)，可以抑制草酸鈣晶體的生長，與體內(nèi)的鈣化作用密切相關(guān)。OPN在腎臟中合成，主要分布在骨骼和腎臟，類似于氨基酸的形式排列，參與炎癥過程中白細(xì)胞的聚集，傷口的愈合及細(xì)胞的凋亡。實(shí)驗(yàn)研究表明，OPN可能會抑制草酸鈣晶體的成核、生長和聚合［28］。Wesson等［29］觀察到OPN可以引導(dǎo)草酸鈣結(jié)石至脫水相，降低對腎小管上皮細(xì)胞的黏附。在復(fù)發(fā)性結(jié)石患者或有家族性結(jié)石患者的OPN基因中可看到一個堿基突變，是這類患者發(fā)病率增高的原因。綜上表明，OPN在預(yù)防泌尿系結(jié)石形成過程中發(fā)揮重要角色。

2．2促進(jìn)因素

在腎臟的細(xì)胞表面，一些細(xì)胞碎片、聚合的蛋白質(zhì)和其他晶體可能為成核提供場所。這些成核站點(diǎn)可以降低初始化結(jié)晶所需的超飽和溶液濃度，因此可以促進(jìn)草酸鈣的結(jié)晶。尿酸結(jié)晶中的二水合物與草酸鈣結(jié)晶的一水合物的幾何結(jié)構(gòu)的相似性使二者相輔相成，共同生長。另一個促進(jìn)晶體形成和生長的因素是離子鈣，對新形成的晶體之間的調(diào)節(jié)能夠刺激結(jié)石的形成。

3總結(jié)

人類的泌尿系統(tǒng)是一個動態(tài)系統(tǒng)，尿路中超飽和溶液中的尿鹽和晶體長時間的沉積是泌尿系結(jié)石形成的根本所在。結(jié)石的抑制劑及促進(jìn)劑處于一個動態(tài)水平的平衡。當(dāng)抑制劑缺乏時，尿液中促進(jìn)結(jié)石形成的啟動子就會啟動，促進(jìn)結(jié)石的形成。形成后的結(jié)石本身引發(fā)了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的進(jìn)一步分裂，促進(jìn)其生長。除了飲食因素外，體內(nèi)一些化合物的遺傳性使我們對家族性泌尿系結(jié)石有一個深刻的認(rèn)識研究。泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)病機(jī)制及抑制劑的研究對今后泌尿系結(jié)石的預(yù)防及治療提供了新的思路。

參考文獻(xiàn)

［1］孫西釗，郭宏賽，葉章群，等．尿石的成因［J］．臨床泌尿外科雜志，2003，18

作者：閆衛(wèi)鋒 楊華 伍靜 葛文明 趙鋼勇 羅坤 單位：鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院急診科